Прямые наблюдения процесса эволюции лекарственная устойчивость. Лека́рственная усто́йчивость микрооргани́змов

Антибиотикорезистентность - это устойчи­вость микробов к антимикробным химиопрепаратам. Бактерии следует считать резистент­ными, если они не обезвреживаются такими концентрациями препарата, которые реально создаются в макроорганизме. Резистентность может быть природной и приобретенной.

Природная устойчивость . Некоторые виды микробов природно ус­тойчивы к определенным семействам антиби­отиков или в результате отсутствия соответс­твующей мишени (например, микоплазмы не имеют клеточной стенки, поэтому не чувстви­тельны ко всем препаратам, действующим на этом уровне), или в результате бактериальной непроницаемости для данного препарата (на­пример, грамотрицательные микробы менее проницаемы для крупномолекулярных соеди­нений, чем грамположительные бактерии, так как их наружная мембрана имеет «маленькие» поры).

Приобретенная устойчивость . Приобретение резистентности - это биологическая закономерность, связанная с адаптацией микроорганизмов к условиям внешней среды. Она, хотя и в разной степени, справедлива для всех бактерий и всех анти­биотиков. К химиопрепаратам адаптируются не только бактерии, но и остальные микро­бы - от эукариотических форм (простейшие, грибы) до вирусов. Проблема формирования и распространения лекарственной резистен­тности микробов особенно значима для внутрибольничных инфекций, вызываемых так называемыми «госпитальными штаммами», у которых, как правило, наблюдается множес­твенная устойчивость к антибиотикам (так называемая полирезистентность).

Генетические основы приобретенной резис­тентности . Устойчивость к антибиотикам определяется и поддерживается генами резистентности (r-генами) и условиями, способствующими их распространению в микробных популяциях. Приобретенная лекарственная устойчивость может возникать и распространяться в попу­ляции бактерий в результате:

мутаций в хромосоме бактериальной клетки с последующей селекцией (т. е. отбором) му­тантов. Особенно легко селекция происходит в присутствии антибиотиков, так как в этих условиях мутанты получают преимущество перед остальными клетками популяции, ко­торые чувствительны к препарату. Мутации возникают независимо от применения анти­биотика, т. е. сам препарат не влияет на час­тоту мутаций и не является их причиной, но служит фактором отбора. Далее резистентные клетки дают потомство и могут передаваться в организм следующего хозяина (человека или животного), формируя и распространяя ре­зистентные штаммы. Мутации могут быть: 1) единичные (если мутация произошла в одной клетке, в результате чего в ней синтезируются измененные белки) и 2) множественные (се­рия мутаций, в результате чего изменяется не один, а целый набор белков, например пени-циллинсвязывающих белков у пенициллин-резистентного пневмококка);

переноса трансмиссивных плазмид резис­тентности (R-плазмид). Плазмиды резистен­тности (трансмиссивные) обычно кодируют перекрестную устойчивость к нескольким семействам антибиотиков. Впервые такая множественная резистентность была описа­на японскими исследователями в отношении кишечных бактерий. Сейчас показано, что она встречается и у других групп бактерий. Некоторые плазмиды могут передаваться меж­ду бактериями разных видов, поэтому один и тот же ген резистентности можно встретить у бактерий, таксономически далеких друг от друга. Например, бета-лактамаза, кодируемая плазмидой ТЕМ-1, широко распространена у грамотрицательных бактерий и встречается у кишечной палочки и других кишечных бак­терий, а также у гонококка, резистентного к пенициллину, и гемофильной палочки, резис­тентной к ампициллину;

переноса транспозонов, несущих r-гены (или мигрирующих генетических последова­тельностей). Транспозоны могут мигрировать с хромосомы на плазмиду и обратно, а также с плазмиды на другую плазмиду. Таким образом, гены резистентности могут передаваться да­лее дочерним клеткам или при рекомбинации другим бактериям-реципиентам.

Реализация приобретенной устойчивости . Изменения в геноме бактерий приводят к тому, что меняются и некоторые свойства бактериальной клетки, в результате чего она становится устойчивой к антибактериальным препаратам. Обычно антимикробный эффект препарата осуществляется таким образом: агент должен связаться с бактерией и прой­ти сквозь ее оболочку, затем он должен быть доставлен к месту действия, после чего пре­парат взаимодействует с внутриклеточными мишенями. Реализация приобретенной ле­карственной устойчивости возможна на каж­дом из следующих этапов:

модификация мишени. Фермент-мишень может быть так изменен, что его функции не нарушаются, но способность связываться с химиопрепаратом (аффинность) резко сни­жается или может быть включен «обходной путь» метаболизма, т. е. в клетке активируется другой фермент, который не подвержен дейс­твию данного препарата.

«недоступность» мишени за счет сниже­ния проницаемости клеточной стенки и кле­точных мембран или «эффлюко-механизма, когда клетка как бы «выталкивает» из себя антибиотик.

инактивация препарата бактериальными ферментами. Некоторые бактерии способны продуцировать особые ферменты, которые де­лают препараты неактивными (например, бета-лактамазы, аминогликозид-модифицирующие ферменты, хлорамфениколацетилтрансфераза). Бета-лактамазы - это ферменты, разруша­ющие бета-лактамное кольцо с образованием неактивных соединений. Гены, кодирующие эти ферменты, широко распространены среди бактерий и могут быть как в составе хромосо­мы, так и в составе плазмиды.

Для борьбы с инактивирующим действием бета-лактамаз используют вещества - ин­гибиторы (например, клавулановую кисло­ту, сульбактам, тазобактам). Эти вещества содержат в своем составе бета-лактамное кольцо и способны связываться с бета-лактамазами, предотвращая их разрушитель­ное действие на бета-лактамы. При этом собственная антибактериальная активность таких ингибиторов низкая. Клавулановая кислота ингибирует большинство известныхбета-лактамаз. Ее комбинируют с пенициллинами: амоксициллином, тикарциллином, пиперациллином.

Предупредить развитие антибиотикорезистентности у бактерий практически не­возможно, но необходимо использовать антимикробные препараты таким образом, чтобы не способствовать развитию и рас­пространению устойчивости (в частности, применять антибиотики строго по показа­ниям, избегать их использования с профи­лактической целью, через 10-15 дней антибиотикотерапии менять препарат, по воз­можности использовать препараты узкого спектра действия, ограниченно применять антибиотики в ветеринарии и не использо­вать их как фактор роста).

Понятие лекарственной устойчивости

Осложнение химиотерапии со стороны микроорганизмов прояв­ляется развитием лекарственной устойчивости.

В настоящее время лекарственная устойчивость микроорга­низмов - возбудителей различных заболеваний - не только чисто микробиологическая, но и огромная государственная проблема (например, смертность детей от стафилококкового сепсиса находится в настоящее время примерно на том же вы­соком уровне, что и до появления антибиотиков). Это связано с тем, что среди стафилококков - возбудителей различных гнойно-воспалительных заболеваний - довольно часто выде­ляются штаммы, одновременно устойчивые ко многим препара­там (5-10 и более).

Среди микроорганизмов - возбудителей острых кишечных инфекций до 80% выделяемых возбудителей дизентерии устой­чивы ко многим используемым антибиотикам.

В основе развития лекарственной устойчивости к антибиоти­кам и другим химиотерапевтическим препаратам лежат мутации хромосомных генов или приобретение плазмид лекарственной устойчивости.

Существуют роды и семейства микроорганизмов, природно-устойчивыё к отдельным антибиотикам; в их геноме есть гены, контролирующие этот признак. Для рода ацинетобактер, на­пример, устойчивость к пенициллину является таксономиче­ским признаком. Полирезистентны к антибиотикам и многие представители псевдомонад, неклостридиальных анаэробов и другие микроорганизмы.

Такие бактерии являются природными банками (хранилища­ми) генов лекарственной устойчивости.

Как известно, мутации, в том числе по признаку лекарствен­ной устойчивости, спонтанны и возникают всегда. В период массового применения антибиотиков в медицине, ветеринарии и растениеводстве микроорганизмы практически живут в сре­де, содержащей антибиотики, которые становятся селективным фактором, способствующим отбору устойчивых мутантов, по­лучающим определенные преимущества.

Плазмидная устойчивость приобретается микробными клетка­ми в результате процессов генетического обмена. Сравнитель­но высокая частота передачи R-плазмид обеспечивает широкое и достаточно быстрое распространение устойчивых бактерий в популяции, а селективное давление антибиотиков - отбор и закрепление их в биоценозах.

Плазмидная устойчивость может быть множественной, т. е. к нескольким лекарственным препаратам, и при этом достигать достаточно высокого уровня.

Биохимическая основа резистентности

Биохимическую основу резистентности обеспечивают разные механизмы:

• энзиматическая инактивация антибиотиков - осуществляется с помощью синтезируемых бактериями ферментов, разрушаю­щих активную часть антибиотиков. Одним из таких широко известных ферментов является бета-лактамаза, обеспечиваю­щая устойчивость микроорганизмов к бета-лактамным анти­биотикам за счет прямого расщепления бета-лактамного кольца этих препаратов. Другие ферменты способны не расщеплять, а модифицировать активную часть молекулы антибиотиков, как это имеет место при энзиматической инактивации аминогли-козидов и левомицетина;
• изменение проницаемости клеточной стенки для антибиотика или подавление его транспорта в бактериальные клетки. Этот механизм лежит в основе устойчивости к тетрациклину,
• изменение структуры компонентов микробной клетки, например изменение структуры бактериальных рибосом, сопровождается повышением устойчивости к аминогликозидам и макролидам, а изменение структуры РНК-синтетаз — к рифампицину.

У бактерий одного и того же вида могут реализовываться не­сколько механизмов резистентности.

В то же время развитие того или другого типа резистентности определяется не только свойствами бактерий, но и химической структурой антибиотика.

Так, цефалоспорины 1-го поколения устойчивы к действию стафило­кокковых бета-лактамаз, но разрушаются бета-лактамазами грамот-(рицательных микроорганизмов, тогда как цефалоспорины 4-го поко­ления и имипинемы высокоустойчивы к действию бета-лактамаз и 1грамположительных, и грамотрицательных микроорганизмов.

Борьба с лекарственной устойчивостью

Для борьбы с лекарственной устойчивостью, т. е. для преодоле­ния резистентности микроорганизмов к химиопрепаратам, cyществует несколько путей:

• в первую очередь - соблюдение принципов рациональной химио­терапии;
• создание новых химиотерапевтических средств, отличающихся механизмом антимикробного действия (например созданная в последнее время группа химиопрепаратов - фторхинолоны) и мишенями;
• постоянная ротация (замена) используемых в данном лечебном учреждении или на определенной территории химиопрепара­тов (антибиотиков);
• комбинированное применение бета-лактамных антибиотиков со­вместно с ингибиторами бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам).

Принципы рациональной химиотерапии, к сожалению, очень часто не соблюдаются, хотя достаточно просты и состоят в следующем:

• химиотерапия должна назначаться строго по показаниям (т. е. только в тех случаях, когда без нее нельзя обойтись) и с уче­том противопоказаний (например повышенной чувствительно­сти или аллергической реакции к препаратам той или иной группы). Выбор препарата для химиотерапии может прово­диться в различных вариантах;
• при этиологически расшифрованных заболеваниях выбор пре­парата должен определяться с учетом чувствительности возбу­дителя (антибиотикограмма), выделенного от данного кон­кретного больного в результате бактериологического исследо­вания;
• при выделении возбудителя без определения его чувствитель­ности к химиопрепаратам или при эмпирической инициальной химиотерапии заболевания с неидентифицированным, но предполагаемым возбудителем выбор препарата для химиоте­рапии должен основываться на показателях антибиотикочув-ствительности соответствующих микроорганизмов - наиболее вероятных возбудителей данной нозологической формы забо­левания по данным литературы или при ориентации на данные о региональной чувствительности тех или иных инфекционных агентов - возбудителей данного заболевания;
• лечение должно проводиться строго по схеме, рекомендованной для выбранного химиопрепарата (способ и кратность введения препарата, длительность лечения), а также с учетом коэффици­ента увеличения концентрации препарата в целях создания эф­фективных концентраций препарата непосредственно в орга­нах и тканях (примерно 4 МПК - минимальная подавляющая концентрация, определенная методом серийных разведений);
• длительность приема химиопрепаратов должна составлять, как минимум, 4-5 дней в целях профилактики формирования ус­тойчивости возбудителя к данному препарату, а также форми­рования бактерионосительства (при дерматомикозе, кандидозе и трихомониазе влагалища с целью предупреждения рецидивов лечение продолжают в течение 2-4 недель после исчезновения симптомов заболевания);
• химиотерапию желательно дополнить применением средств, способствующих повышению активности защитных механиз­мов макроорганизма - принцип иммунохимиотерапии;
• весьма эффективны при проведении химиотерапии комбинации препаратов с различными механизмами и спектром действия (в настоящее время в гинекологической практике в России ши­роко используется для местного лечения вагинитов неясной этиологии препарат полижинакс, представляющий собой ком­бинацию неомицина, полимиксина и нистатина);
• при эмпирической терапии, т. е. при неизвестной чувствитель­ности возбудителей, желательно комбинировать препараты с взаимодополняющим спектром действия - для расширения спек­тра действия фторхинолонов на анаэробы и простейшие во многих случаях рекомендуется их комбинация с метронидазо-лом (трихополом), обладающим бактерицидным действием по отношению к этим микроорганизмам.

При комбинированном применении препаратов необходимо учи­тывать несколько факторов:

• лекарственную совместимость предполагаемых к совместному использованию химиопрепаратов. Например, совместное на­значение тетрациклинов с пенициллинами противопоказано, так как тетрациклины уменьшают бактерицидное действие пе-нициллинов;
• возможность того, что препараты, содержащие одно и то же ве­щество в качестве активного действующего начала, могут носить различные торговые названия, так как выпускаются разными фирмами, и могут быть дженериками (препаратами, произво­димыми по лицензии с оригинала) одного и того же химиоп­репарата. Например, комбинированный препарат из сульфани­ламидов и триметоприма - котримоксазол - в странах СНГ больше известен как бисептол или бактрим; а один из фторхи­нолонов - ципрофлоксацин - известен в СНГ и широко при­меняется в практике как ципробай, цифран, квинтор, неоф-локсацин;
• комбинированное применение антибиотиков повышает риск развития дисбаланса нормальной микрофлоры.

Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам

С открытием антибиотиков, обладающих избирательным действием на микробы in vivo (в организме), могло показаться, что наступила эпоха окончательной победы человека над инфекционными болезнями. Но уже вскоре было обнаружено явление резистентности (устойчивости) отдельных штаммов болезнетворных микробов к губительному действию антибиотиков. По мере увеличения сроков и масштабов практического применения антибиотиков нарастало и число устойчивых штаммов микроорганизмов. Если в 40-х годах клиницистам приходилось сталкиваться с единичными случаями инфекций, вызванных устойчивыми формами микробов, то в настоящее время количество, например, стафилококков, устойчивых к пенициллину, стрептомицину, хлорамфениколу (левомицетину), превышает 60-70%. Чем же объясняется явление антибиотикорезистентности?

Устойчивость микроорганизмов к действию антибиотиков вызвана несколькими причинами. В основном они сводятся к следующим. Во-первых, в любой совокупности микроорганизмов, сосуществующих на каком-то определенном участке субстрата, встречаются естественно устойчивые к антибиотикам варианты (примерно одна особь на миллион). При воздействии антибиотика па популяцию основная масса клеток гибнет (если антибиотик обладает бактерицидным действием) или прекращает развитие (если антибиотик обладает бактериостатическим действием). В то же самое время устойчивые к антибиотику единичные клетки продолжают беспрепятственно размножаться. Устойчивость к антибиотику этими клетками передается по наследству, давая начало новой устойчивой к антибиотику популяции. В данном случае происходит селекция (отбор) устойчивых вариантов с помощью антибиотика. Вовторых, у чувствительных к антибиотику микроорганизмов может идти процесс адаптации (приспособления) к вредному воздействию антибиотического вещества. В этом случае может наблюдаться, с одной стороны, замена одних звеньев обмена веществ микроорганизма, естественный ход которых нарушается антибиотиком, другими звеньями, не подверженными действию препарата. При этом микроорганизм также не будет подавляться антибиотиком. С другой - микроорганизмы могут начать усиленно вырабатывать вещества, разрушающие молекулу антибиотика, тем самым нейтрализуя его действие. Например, ряд штаммов стафилококков и спороносных бактерий образует фермент пенициллиназу, разрушающий пенициллин с образованием продуктов, не обладающих антибиотической активностью. Это явление называется энзиматической инактивацией антибиотиков.

Интересно отметить, что пенициллиназа в настоящее время нашла практическое применение в качестве антидота - препарата, снимающего вредное действие пенициллина, когда он вызывает тяжелые аллергические реакции, угрожающие жизни больного.

Микроорганизмы, обладающие устойчивостью к одному антибиотику, одновременно устойчивы и к другим антибиотическим веществам, сходным с первым по механизму действия. Это явление называется перекрестной устойчивостью. Например, микроорганизмы, ставшие устойчивыми к тетрациклину, одновременно приобретают устойчивость к хлортетрациклину и окситетрациклину.

Наконец, есть штаммы микроорганизмов, которые содержат в своих клетках так называемые R-факторы, или факторы резистентности (устойчивости). Распространение R-факторов среди болезнетворных бактерий в наибольшей степени снижает эффективность лечения многими антибиотиками по сравнению с другими видами микробной устойчивости, так как обусловливает устойчивость одновременно к нескольким антибактериальным веществам.

Все эти факты говорят о том, что для успешного лечения антибиотиками следует перед их назначением определять антибиотикорезистентность болезнетворных микробов,- а также пытаться преодолевать лекарственную устойчивость микробов.

Основные пути преодоления устойчивости микроорганизмов к антибиотикам, снижающей эффективность лечения, следующие:

изыскание и внедрение в практику новых антибиотиков, а также получение производных известных антибиотиков;

применение для лечения не одного, а одновременно нескольких антибиотиков с различным механизмом действия; в этих случаях одновременно подавляются разные процессы обмена веществ микробной клетки, что ведет к быстрой ее гибели и в значительной степени затрудняет развитие устойчивости у микроорганизмов; применение комбинации антибиотиков с другими химиотерапевтическими препаратами. Например, сочетание стрептомицина с парааминосалициловой кислотой (ПАСК) и фтивазидом резко повышает эффективность лечения туберкулеза;

подавление действия ферментов, разрушающих антибиотики (например, действие пенициллиназы можно подавить кристаллвиолетом);

освобождение устойчивых бактерий от факторов множественной лекарственной устойчивости (R-факторов), для чего можно использовать некоторые красители.

Существует много противоречивых теорий, которые пытаются объяснить происхождение устойчивости к лекарственным веществам. В основном они касаются вопросов о роли мутаций и адаптации в приобретении устойчивости. По-видимому, в процессе развития устойчивости к лекарственным веществам, в том числе и к антибиотикам, играют определенную роль как адаптивные, так и мутационные изменения.

В настоящее время, когда антибиотики широко применяются, устойчивые к антибиотическим препаратам формы микроорганизмов встречаются очень часто.

Жизнь растений: в 6-ти томах. - М.: Просвещение. Под редакцией А. Л. Тахтаджяна, главный редактор чл.-кор. АН СССР, проф. А.А. Федоров . 1974 .

Смотреть что такое "Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам" в других словарях:

устойчивость к антибиотикам - Одна из форм устойчивости микроорганизмов к лекарственным препаратам, характерна для многих природных штаммов например, при гастроэнтерите 86 % выделенных штаммов сальмонеллы проявляют устойчивость к различным антибиотикам. [Арефьев В.А.,… … Справочник технического переводчика

- … Википедия

Antibiotic resistance устойчивость к антибиотикам. Oдна из форм устойчивости микроорганизмов к лекарственным препаратам, характерна для многих природных штаммов например, при гастроэнтерите 86% выделенных штаммов сальмонеллы проявляют… … Молекулярная биология и генетика. Толковый словарь.

Фаги, как и микроорганизмы, способны изменять все свои свойства: форму и размеры негативных колоний, спектр литического действия, способность к адсорбции на микробной клетке, устойчивость к внешним воздействиям, антигенные свойства.… … Биологическая энциклопедия

Антибиотикорезистентность трансмиссивная (трансферабельная) - устойчивость микроорганизмов к антибиотикам, закодированная на внехромосомных генных элементах микробной клетки, наиболее часто встречающийся селективный маркер рекомбинантной ДНК ГММ... Источник: ПОРЯДОК И ОРГАНИЗАЦИЯ КОНТРОЛЯ ЗА ПИЩЕВОЙ… … Официальная терминология

Использование антибиотиков в ветеринарии началось сразу же после их открытия. Это объясняется целым рядом преимуществ, которыми обладают антибиотики по сравнению с другими химиотерапевтическими веществами: антимикробное действие в очень… … Биологическая энциклопедия

Вырабатываемые микроорганизмами химические вещества, которые способны тормозить рост и вызывать гибель бактерий и других микробов. Противомикробное действие антибиотиков имеет избирательный характер: на одни организмы они действуют сильнее, на… … Энциклопедия Кольера

Способность микроорганизмов сохранять жизнедеятельность, включая размножение, несмотря на контакт с химиопрепаратами. Лекарственная устойчивость (резистентность) микроорганизмов отличается от их толерантности, при которой микробные клетки не… … Медицинская энциклопедия

Базовая химическая структура тетрациклинов Тетрациклины (англ. tetracyclines) группа антибиотиков, относящихся к классу поликетидов, близких по химическому строению и биологическим свойства … Википедия

Ов; мн. (ед. антибиотик, а; м.) [от греч. anti против и bios жизнь]. Вещества биологического происхождения, способные подавлять жизнедеятельность болезнетворных микроорганизмов. Принимать а. Сильный а. * * * антибиотики (от анти... и греч. bíos … … Энциклопедический словарь

Лекарственная устойчивость

– это природная или приобретенная способность возбудителя болезни сохранять жизнедеятельность при воздействии на него лекарственных средств.

Развитие у микроорганизмов устойчивости к используемым для борьбы с ними препаратам является одним из проявлений фундаментального биологического свойства всех живых организмов – приспособляемости к изменениям условий внешней среды. Данное явление было описано вскоре после появления первых антибактериальных лекарственных средств.

Лекарственная устойчивость развивается при неправильном применении антибиотиков, в результате чего могут возникнуть осложнения как со стороны макроорганизма, так и нежелательные изменения микроорганизма.
Возможные осложнения со стороны макроорганизма:

1. 
   Развитие аллергических явлений.

Некоторые антибиотики, введенные в организм больного, вызывают состояние повышенной чувствительности, нарастающее по мере применения препарата.

1. 
   Реакция обострения (феномен Герца - Геймера).

Заключается в развитии явлений общей интоксикации при активной антибактериальной терапии в результате высвобождения эндотоксина при массовой гибели микробов.

1. 
   Нарушение формирования полноценного иммунитета после перенесенного заболевания в результате антибиотикотерапии, что приводит к рецидивам и повторным заболеваниям.
2. 
   Дисбактериозы. Наблюдаются в результате применения антибиотиков широкого спектра действия, которые подавляют рост не только патогенных микроорганизмов, но и представителей чувствительной к ним нормальной микрофлоры.
3. 
   Прямые токсические (органотропные) реакции.

В случае применения цефалоспориновых антибиотиков частым побочным эффектом является их нефротоксичность. Тетрациклины могут вызвать гепатотоксические осложнения, нарушение функции почек, оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, угнетают активность ряда пищеварительных ферментов. Аминогликозиды дают ототоксический и нефротоксичсский побочный эффект.
Большинство антибиотиков бактериального происхождения настолько токсично, что они применяются только местно: грамицидин С при парентеральном введении вызывает гемолиз и поэтому используется в виде полосканий, орошений, мазей и т. д. Противоопухолевые антибиотики вызывают много тяжелых реакций, связанных с угнетением кроветворения, нарушением функции желудочно-кишечного тракта.

6. Влияние антибиотиков на развитие плода.

Побочное действие антибиотиков на плод может развиваться в соответствии с их органотропным эффектом. Наибольшее опасение вызывает возможность тератогенного действия антибиотиков. Дефекты развития плода могут быть обусловлены повреждением организма матери, воздействием антибиотиков на сперматозоиды, изменениями функционирования плаценты и даже прямым действием на метаболизм плода. Так, антибиотики группы тетрациклина оказывают прямое влияние на организм плода.

Развитие устойчивости микроорганизмов к применяемым препаратам.

Проблема лекарственной устойчивости микробов является одной из важнейших в современной практической медицине. Наличие лекарственно-устойчивых форм микробов затрудняет лечение больных инфекционными заболеваниями. Устойчивость к антибиотикам является наследуемым признаком. У некоторых бактерий обнаружена множественная лекарственная устойчивость.

При рассмотрении проблемы лекарственной устойчивости в медицинском аспекте следует учитывать специфику условий, в которых осуществляется постоянное взаимодействие микро- и макроорганизма. При широком и практически неконтролируемом применении антибиотиков в организме создаются условия, способствующие селекции резистентных форм бактерий. Показано экспериментально и подтверждено зпидемиологическими наблюдениями, что в этих условиях возможен и генетический обмен детерминантами устойчивости, особенно устойчивости внехромосомной. Одним из примеров является выделение высокорезистентных кишечных палочек - нормальных обитателей кишечника, которые передают резистентность чувствительным патогенным и условнопатогенным энтеробактериям.

Распространение устойчивых патогенных энтсробактерий создает условия, благоприятствующие поддержанию вяло текущих, хронических процессов. Это относится и к стафилококковым инфекциям.

К числу факторов, расширяющих возможности распространения лекарственно-устойчивых бактерий в естественной среде, относится применение антибиотиков в животноводстве с целью стимуляции роста - привеса животных. Поэтому в качестве одной из основных мер ограничения дальнейшего распространения лекарственной устойчивости предусматривается разделение антибиотиков и некоторых препаратов на лечебные, применяемые в медицинской практике, и те, которые могут быть использованы в животноводстве.

Меры предупреждения распространения лекарственной устойчивости среди бактерий:

1) применение химиотерапевтического препарата на данной территории в течение не более 3 лет;

2) смена и комбинирование лекарственных веществ;

3) лечение в соответствии с чувствительностью бактерий к данному препарату, определяемой в лабораторных условиях;

4) создание и применение препаратов, способных избирательно накапливаться в той или другой ткани.

Борьба с лекарственной устойчивостью

Для борьбы с лекарственной устойчивостью , т. е. преодоления резистентности микроорганизмов к химиопрепаратам, существует несколько путей :

Создание новых химиотерапевтических средств , отличающихся механизмом антимикробного действия (например, созданная в последнее время группа химиопрепаратов – фторхинолоны) и мишенями,

Постоянная ротация (замена) используемых в данном лечебном учреждении или на определенной территории химиопрепаратов (антибиотиков),

Комбинированное применение бета-лактамных антибиотиков в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам),

И главное – соблюдение принципов рациональной химиотерапии .

Принципы рациональной химиотерапии , к сожалению, очень часто не соблюдаются, хотя достаточно просты и состоят в следующем :

химиотерапия должна назначаться строго по показаниям , т. е. только в тех случаях, когда без нее нельзя обойтись,

химиотерапия должна назначаться с учетом противопоказаний, например, повышенной чувствительности или аллергической реакции к препаратам той или иной группы. Выбор препарата для химиотерапии может проводиться в различных вариантах возникающих ситуаций.

При этиологически расшифрованных заболеваниях выбор препарата должен определяться с учетом чувствительности возбудителя (антибиотикограмма), выделенного от данного конкретного больного в результате бактериологического исследования.

При выделении возбудителя без определения его чувствительности к химиопрепаратам, или при эмпирической инициальной химиотерапии заболевания с не идентифицированным, но предполагаемым возбудителем выбор препарата для химиотерапии должен основываться на показателях антибиотикочувствительности соответствующих микроорганизмов – наиболее вероятных возбудителей данной нозологической формы заболевания по данным литературы, или при ориентации на данные о региональной чувствительности тех или иных инфекционных агентов-возбудителей данного заболевания.

лечение должно проводиться строго по схеме , рекомендованной для выбранного химиопрепарата (способ и кратность введения препарата, длительность лечения), а также с учетом коэффициента увеличения концентрации препарата в целях создания эффективных концентраций препарата непосредственно в органах и тканях (примерно 4 МПК – минимальная подавляющая концентрация , определенная, по возможности, методом серийных разведений).

Длительность приема химиопрепаратов должна составлять как минимум 4–5 дней в целях профилактики формирования устойчивости возбудителя к данному препарату, а также формирования бактерионосительства.

При дерматомикозе, кандидозе и трихомониазе влагалища с целью предупреждения рецидивов лечение продолжают в течение 2–4 недель после исчезновения симптомов заболевания.

химиотерапию желательно дополнить применением средств, способствующих повышению активности защитных механизмов макроорганизма (принцип иммунохимиотерапии ).

Весьма эффективны при проведении химиотерапии комбинации препаратов с различными механизмами и спектром действия. Например, в настоящее время в гинекологической практике в России широко используется для местного лечения вагинитов неясной этиологии препарат полижинакс, представляющий собой комбинацию неомицина, полимиксина и нистатина.

Кроме того, при эмпирической терапии, т. е. при неизвестной чувствительности возбудителей, желательно комбинировать препараты с взаимодополняющим спектром действия – для расширения спектра действия фторхинолонов на анаэробы и простейшие во многих случаях рекомендуется их комбинация с метронидазолом (трихополом), обладающим бактерицидным действием по отношению к этим микроорганизмам.

Однако при комбинированном применении препаратов необходимо учитывать несколько факторов :

лекарственную совместимость предполагаемых к совместному использованию химиопрепаратов. Например, совместное назначение тетрациклинов с пенициллинами противопоказано, так как тетрациклины уменьшают бактерицидное действие пенициллинов;

Возможность того, что препараты, содержащие одно и то же вещество в качестве активного действующего начала, могут носить различные торговые названия , так как выпускаются разными фирмами и могут быть дженериками (препаратами, производимыми по лицензии с оригинала) одного и того же химиопрепарата. Например, комбинированный препарат из сульфаниламидов и триметоприма – котримоксазол, в странах СНГ больше известен как бисептол или бактрим, а один из фторхинолонов – ципрофлоксацин известен в СНГ и широко применяется в практике как ципробай, цифран, квинтор, неофлоксацин;

Комбинированное применение антибиотиков повышает риск развития дисбаланса нормальной микрофлоры.

способность микроорганизмов сохранять жизнедеятельность, включая размножение, несмотря на контакт с химиопрепаратами. Лекарственная устойчивость (резистентность) микроорганизмов отличается от их толерантности, при которой микробные клетки не гибнут в присутствии химиопрепаратов из-за уменьшенного количества аутолитических ферментов, но и не размножаются. Л.у.м. - широко распространенное явление, препятствующее лечению инфекционных болезней. Наиболее изучена лекарственная устойчивость бактерий.

Различают лекарственную устойчивость, природно присущую микроорганизмам и возникшую в результате мутаций или приобретения чужеродных генов. Природная Л.у.м. обусловлена отсутствием в микробной клетке мишени для химиопрепаратов или непроницаемостью для них оболочки микробной клетки. Она свойственна, как правило, всем представителям данного вида (иногда рода) бактерий в отношении конкретной группы химиопрепаратов. Примерами могут служить устойчивость к пенициллину микоплазм из-за отсутствия у них клеточной стенки и ферментов ее синтеза - мишеней для пенициллина, а также устойчивость синегнойной палочки к эритромицину в связи с неспособностью последнего проникать через ее оболочку к своим мишеням-рибосомам.

Лекарственная устойчивость микроорганизмов как результат мутаций или приобретения чужеродных генов представителями видов, исходно чувствительных к конкретным химиопрепаратам, получила распространение вследствие создаваемого широко применяемыми препаратами селективного фона для выживания именно устойчивых форм бактерий. Так, частота обнаружения пенициллиноустойчивых стафилококков в некоторых регионах достигает 80-90%, стрептомициноустойчивых - 60-70%, шигелл, устойчивых к ампициллину, - 90%, устойчивых к тетрациклину и стрептомицину - более 50% и т.д.

В зависимости от локализации в хромосоме или плазмиде генов, обусловливающих устойчивость, принято различать Л.у.м хромосомного и плазмидного происхождения. Однако плазмидные гены могут быть включены в хромосому, хромосомные гены - обнаруживаться в репликоне плазмиды. Это связано с наличием транспозонов - генетических элементов, способных к переходу в клетке из одного репликона в другой.

Обмен генетическим материалом у бактерий путем конъюгации и трансдукции способствует быстрому распространению генов устойчивости между штаммами одного вида (реже рода). Селективный фон, создаваемый рядом постоянно применяемых антибиотиков, может приводить к включению в плазмиду нескольких генов устойчивости к различным химиопрепаратам. Благодаря этому возникают так называемые полирезистентные штаммы бактерий. В плазмидном репликоне может оказаться одновременно и несколько генов, обусловливающих устойчивость к одному антимикробному агенту, но за счет разных механизмов. Гены, с которыми связана устойчивость к определенному антимикробному агенту, могут иметь в одной клетке и хромосомную, и плазмидную локализацию, кодируя различные механизмы устойчивости.

Лекарственная устойчивость микроорганизмов нередко носит индуцибельный характер, т.е. экспрессия генов устойчивости происходит лишь после контакта клетки с антимикробным агентом. Примером этого являются частые случаи образования инактивирующего фермента после контакта культуры бактерий с бета-лактамным антибиотиком.

Лекарственная устойчивость микроорганизмов обусловлена следующими основными механизмами: ферментативной инактивацией антимикробного агента, ослаблением его проникновения внутрь клетки возбудителя, изменением конформации внутриклеточной мишени для антимикробного агента, что препятствует его взаимодействию с мишенью, образованием повышенного количества молекул мишени, на которую действует данный антимикробный агент.

В качестве инактивирующих ферментов известны представители гидролаз - бета-лактамазы, катализирующие расщепление бета-лактамного кольца у пенициллинов, цефалоспоринов и других бета-лактамов (монобактамов, карбапенемов и т.д.), а также эстеразы, воздействующие на эритромицин и некоторые другие антибиотики близкой к нему структуры. Другая группа инактивирующих ферментов - трансферазы. К ним принадлежат левомицетин- (хлорамфеникол-)-ацетилтрансферазы, аминогликозидацетил, фосфо- или аденилилтрансферазы и фосфотрансферазы, воздействующие на эритромицин.

Бета-лактамазы продуцируются многими грамположительными и грамотрицательными бактериями. Кодируются как хромосомными, так и плазмидными генами. Существует несколько систем классификации бета-лактамаз, основанных на их субстратной специфичности, чувствительности к ингибиторам, величине изоэлектрической точки и других показателях. Деление бета-лактамаз на пенициллиназы и цефалоспориназы во многом условно. Бета-лактамазы грамположительных бактерий, как правило, выделяются во внешнюю среду, грамотрицательных - содержатся в цитоплазматической мембране и периплазматическом пространстве (под внешней мембраной). В одной клетке могут присутствовать бета-лактамазы как хромосомного, так и плазмидного происхождения.

Трансферазы катализируют реакцию замещения функциональной группы антибиотика остатком уксусной, фосфорной или адениловой кислоты. При применении аминогликозидных антибиотиков описано замещение аминогрупп (N-ацеталирование) и гидроксильных групп (О-фосфорилирование и О-аденилирование). Один фермент воздействует, как правило, на одну функциональную группу. Описано также О-фосфорилирование хлорамфеникола и эритромицина. Подвергшиеся модификации антибиотики теряют активность. Трансферазы могут играть защитную роль только в присутствии АТФ (донора остатка фосфорной или адениловой кислоты) или коэнзима А (донора ацетильного остатка), поэтому их защитная роль при переходе во внешнюю среду теряется. В большинстве случаев они из клетки не выделяются.

Проницаемость оболочки бактериальной клетки к химиопрепаратам ослабевает в результате уменьшения количества белков-поринов и формируемых ими водных каналов во внешней мембране, через которые диффундируют препараты. Такой механизм Л.у.м может реализоваться по отношению к бета-лактамам, амино-гликозидам, фторхинолонам и др. Антимикробные агенты с выраженной гидрофобностью (некоторые из пенициллинов, фторхинолонов, тетрациклины и др.) проникают в клетку через липидные участки внешней мембраны. Изменения в структуре липидов могут влиять на Л.у.м Через цитоплазматическую мембрану некоторые антибиотики, например аминогликозиды, проникают с помощью энергозависимых специфических транспортных систем. При отсутствии функционирующих цитохромных систем электронного транспорта прекращается перенос в клетку аминогликозидов. Этим объясняется резкое падение активности аминогликозидов в анаэробных условиях и природная резистентность к ним анаэробов. С изменениями в оболочке клетки связан механизм тетрациклинорезистентности. За счет кодируемых хромосомными или плазмидными генами мембранных ТЕТ-белков в этом случае, как правило, происходит быстрое выведение проникших в клетку молекул тетрациклинов, которые не успевают прореагировать со своей мишенью - рибосомой.

Устойчивость к антибиотику ванкомицину связана с появлением в цитоплазматической мембране белков, экранирующих, т.е. делающих недоступной для него мишень - пептидные цепочки пептидогликана, с которыми во время сборки этого полимера реагирует ванкомицин. Изменение конформации мишени нередко наблюдается при устойчивости микроорганизмов к бета-лактамам, фторхинолонам и другим химиопрепаратам. Ферменты биосинтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий - транспептадазы и Д 1 Д-карбоксипепти-дазы (так называемые пенициллинсвязывающие белки) прекращают при изменении конформации связывать бета-лактамы, а ДНК-гираза (мишень для фторхинолонов) перестает реагировать с этими химиопрепаратами. Устойчивость к аминогликозидам может быть обусловлена уменьшением их связывания с рибосомами в результате изменения конформации отдельных рибосомных белков. Устойчивость к эритромицину на уровне его мишени (рибосом) обусловлена специфическим метилированием рибосомной РНК в большой рибосомной субъединице. Это приводит к предотвращению реагирования эритромицина с рибосомами. Повышенное количество молекул мишени в клетке и как результат устойчивость к антимикробному агенту наблюдались при устойчивости к триметоприму, обусловленной усиленным образованием редуктазы фолиевой кислоты. Селекции и широкому распространению устойчивых к антибиотикам бактерий способствуют нерациональное необоснованное применение антибиотиков.

Устойчивость микроорганизмов может быть связана с фазой роста возбудителей в очаге воспаления, когда их количество достигает 10 8 - 10 9 особей в 1 мл гомогенизированной пробы исследуемого материала. В этой фазе прекращается рост микробных клеток, и возбудитель становится индифферентным или менее чувствительным к ингибирующему влиянию многих антимикробных препаратов. Известные затруднения в химиотерапии вызывают L-формы бактерий, чувствительность которых отличается от чувствительности исходных бактерий с нормальной клеточной стенкой. Возбудители могут быть устойчивыми к антимикробным препаратам в случаях их ассоциаций с бактериями, инактивирующими эти препараты. На активность антибиотиков влияют также значение рН среды, степень анаэробиоза, наличие инородных тел, состояние факторов неспецифической резистентности и иммунитета, межлекарственный антагонизм.

Механизмы лекарственной устойчивости грибков и простейших имеют особенности, связанные со структурной организацией и химическим составом их клеток. Отмечено, что устойчивость грибков к полиенам (нистатин, амфотерицин В, леворин и др.), реагирующим со стеринами цитоплазматической мембраны, несколько повышается при уменьшении количества стеринов в мембране или в результате изменений в молекулярной организации мембраны, приводящих к уменьшению контакта полисное со стеринами.

Лекарственная устойчивость вирусов изучена слабо. Показано, что при применении как противовирусных агентов нуклеозидов устойчивость может быть связана с мутациями в генах вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимерами. Т.о может возникать устойчивость к идоксуридину при кератитах, вызванных вирусами простого герпеса. У мутантов вируса простого герпеса. устойчивых к видарабину, изменен локус гена ДНК-полимеразы.

К выводу о чувствительности или устойчивости микроорганизмов приходят на основании определения величины зоны подавления их роста на плотной питательной среде вокруг дисков, пропитанных антимикробными препаратами (дискодиффузионный метод). Применяют также метод серийных разведений антимикробных препаратов в плотных и жидких питательных средах (см. Микробиологическая диагностика) Активность противовирусных препаратов определяется с помощью методов культивирования вирусов на культуре клеток. куриных эмбрионах или лабораторных животных.

Преодоление Л.у.м достигается различными путями: введением так называемых ударных доз антимикробных препаратов, способных подавлять рост относительно устойчивых к ним микроорганизмов, продолжением лечения с использованием достаточно высоких доз препаратов и соблюдение рекомендованной схемы. Смена антибиотиков, применяемых в клинике, комбинированная химиотерапия оказываются весьма эффективными в борьбе с лекарственно-устойчивыми микроорганизмами. Но, например, при сочетании бактериостатического антибиотика с бактерицидным (левомицетина с пенициллином) возможен межлекарственный антагонизм, приводящий к ослаблению антимикробного эффекта. Для защиты бета-лактамных антибиотиков от бета-лактамаз бактерий используют ингибиторы этих ферментов - клавулановую кислоту, сульбактам (сульфон пенициллановой кислоты) и др. Открытие клавулановой кислоты, содержащей бета-лактамное кольцо и блокирующей ряд бета-лактамаз, стимулировало поиск разнообразных ингибиторов ферментов (аналогов субстратов), что позволяет значительно расширить применение антибиотиков, чувствительных к инактивирующим их ферментам. Ведется также поиск новых природных антибиотиков, химическая модификация уже известных антибиотиков с целью получения антимикробных веществ, эффективных против бактерий, устойчивых к уже применяемым препаратам.

Систематическое выявление лекарственно-устойчивых микроорганизмов и своевременная информация о циркулирующих в данных регионах фенотипах лекарственной устойчивости позволяют ориентировать врача на применение наиболее подходящего по спектру действия препарата и наиболее благоприятных комбинаций лекарственных препаратов, разумеется с учетом их возможной несовместимости (см. Несовместимость лекарственных средств).

В качестве стимуляторов роста с.-х. животных, в ветеринарии, растениеводстве целесообразно не применять антибиотики, используемые в клинике и вызывающие перекрестную резистентность к антибиотикам медицинского назначения.

Библиогр.: Бриан Л.Е. Бактериальная резистентность и чувствительность к химиопрепаратам, пер. с англ., М., 1984; Ланчини Д. и Паренти Ф. Антибиотики, пер. с англ., с. 89. М., 1985; Навашин С.М. и Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия, с. 25, М., 1982; Франклин Т. и Сноу Дж. Биохимия антимикробного действия, пер с англ., с. 197, М., 1984.

• - гемоглобинурия, обусловленная приемом некоторых лекарств; чаще наблюдается при недостаточности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы эритроцитов...

  Медицинская энциклопедия

• - определение принадлежности микроорганизмов к определенному виду, роду и т.д., основанное на изучении комплекса их биологических признаков...

  Медицинская энциклопедия

• - свойство системы возвращаться к исходному состоянию после прекращения воздействия, которое вывело ее из этого состояния...

  Медицинская энциклопедия

• - показатель функционального состояния ц.н.с., представляющий собой отношение суммарной продолжительности периодов раздельного видения двух точек в условиях пороговой величины угла их различения ко всему...

  Медицинская энциклопедия

• - комплекс мероприятий, направленных на обнаружение в объектах окружающей среды бактерий, риккетсий, вирусов и грибков, патогенных для людей и животных...

  Медицинская энциклопедия

• - индивидуальная повышенная чувствительность к лекарственному средству, проявляющаяся в том, что оно в терапевтических или меньших дозах вызывает нежелательные реакции организма...

  Медицинская энциклопедия

• - полимерная эластичная пластинка, содержащая лекарственное средство; закладывается в конъюнктивальный мешок, где рассасывается и обеспечивает пролонгированное действие лекарственного средства...

  Медицинская энциклопедия

• - предписание, регламентирующее состав изготавливаемого лекарственного средства. магистра́льная - см. Лекарственная пропись рецептурная...

  Медицинская энциклопедия

• - природная или приобретенная способность возбудителя болезни сохранять жизнедеятельность при воздействии на него лекарственных средств...

  Медицинская энциклопедия

• - придаваемое лекарственному средству или лекарственному растительному сырью удобное для применения состояние, при к-ром достигается необходимый лечебный эффект...

  Медицинская энциклопедия

• - избирательная локализация микробов в определенных клетках или тканях...

  Медицинская энциклопедия

• - эозинофильный лейкоцитоз, развивающийся при применении лекарственных средств белковой природы, например антибиотиков, препаратов печени, противостолбнячной сыворотки...

  Медицинская энциклопедия

• - и, ж. Свойство по знач. прил. устойчивый. Устойчивость самолета. Устойчивость сооружения. Устойчивость театрального репертуара...

  Малый академический словарь

• - ...

  Русское словесное ударение

"Лека́рственная усто́йчивость микрооргани́змов" в книгах

…И даже плёнка творила чертовщину

Из книги Роли, которые принесли несчастья своим создателям. Совпадения, предсказания, мистика?! автора Казаков Алексей Викторович

…И даже плёнка творила чертовщину Американская картина 1973 года «Изгоняющий дьявола» принесла трагедии и драмы в судьбы участников съёмочной группыОдин из самых известных фильмов, отмеченных печатью мистики и чередой драматических и трагических событий, связанных с

Пленка для спутника-шпиона

Из книги Операция «Турнир». Записки чернорабочего разведки автора Максимов Анатолий Борисович

Пленка для спутника-шпиона Середина семидесятых годов была ознаменована потеплением в отношениях между СССР и США. На самом «верху» было принято решение о начале широкомасштабного торгово-экономического сотрудничества с американцами. Внешторгу дано указание

Мономолекулярная масляная пленка

Из книги Американские ученые и изобретатели автора Уилсон Митчел

Мономолекулярная масляная пленка «Я начал работать в лаборатории „Дженерал Электрик“ в 1909 году над явлением высокого вакуума в лампах с вольфрамовой нитью и стал вводить в баллон лампы различные газы, чтобы увидеть, что произойдет, просто ради удовлетворения своего

Маска-пленка с активированным углем

Из книги Косметика и мыло ручной работы автора Згурская Мария Павловна

Маска-пленка с активированным углем Измельчаем 1/2 таблетки активированного угля. К нему добавляем 1/2 ч. л. желатина и 1 ч. л. молока. Эту смесь тщательно перемешиваем и ставим на водяную баню до полного растворения или в микроволновку на 10 секунд на самую минимальную

Тонкая пленка

Из книги автора

Тонкая пленка Несмотря на смещение центра тяжести индустрии солнечных батарей на восток, в Китай, одним из крупнейших в мире производителей фотопреобразователей является американская компания First Solar, базирующаяся в штате Аризона. Основным ее инвестором поначалу, в

Поверхностная пленка

Из книги Физика на каждом шагу автора Перельман Яков Исидорович

Поверхностная пленка Опыты, о которых мы сейчас рассказали, научили нас тому, что жидкость словно одета тонкой упругой пленкой, которою она поддерживает на воде и стальную иглу, и бегающую водомерку. Попытаемся понять теперь, что же это за пленка. Рис. 48. Частица жидкости

Пленка

Из книги Путешествие в удивительный мир [Макросъемка] автора Из книги Большая Советская Энциклопедия (ФЕ) автора БСЭ

НЕГАТИВНАЯ ПЛЕНКА

Из книги Фотосъемка. Универсальный самоучитель автора Кораблев Дмитрий

НЕГАТИВНАЯ ПЛЕНКА Проявленная негативная пленка по своей сути, является промежуточным этапом между съемкой и печатью готовых фотографий. Иногда она используется как конечный продукт в фотожурналистике, когда пленка сканируется, и фотографии сразу идут в печать газеты

1. Святогор и Пленка.

Из книги Книга Коляды автора Асов Александр Игоревич

1. Святогор и Пленка. Святогор был рожден Родом в начале времен, дабы охранять путь в Новь ко столбу, который поддерживает небесный свод. От Макоши он узнал, что ему суждено жениться на чудовище, которое живет за морем. Опечалившись от такой вести, Святогор отправился к

Плёнка с фонограммой, хр. 0.30

Из книги Соборный двор автора Щипков Александр Владимирович

Плёнка с фонограммой, хр. 0.30 (Интервью на улице. Прохожие говорят, что не верят

Никотиновая пленка

Из книги Я больше не курю! автора Уэстол Роберт

Никотиновая пленка Никотиновая пленка представляет собой тонкую полоску, которая полностью растворяется во рту. Как и в случае с леденцами и жевательной резинкой, никотин поступает в организм через слизистую оболочку рта. Преимущество пленки состоит в том, что она