Изменения структурной организации хромосом. Хромосомные мутации

Хромосомные мутации (по-другому их называют аберрациями, перестройками) - это непредсказуемые изменения в структуре хромосом. Чаще всего они вызываются проблемами, возникающими в процессе деления клетки. Воздействие инициирующих факторов среды - это еще одна возможная причина хромосомных мутаций. Давайте же разберемся, какими могут быть проявления такого рода изменений в структуре хромосом и какие последствия они несут для клетки и всего организма.

Мутации. Общие положения

В биологии мутация определяется как стойкое изменение структуры генетического материала. Что значит «стойкое»? Оно передается по наследству потомкам организма, имеющего мутантную ДНК. Происходит это следующим образом. Одна клетка получает неправильную ДНК. Она делится, а две дочерние копируют ее строение полностью, то есть они тоже содержат измененный генетический материал. Далее таких клеток становится все больше, и, если организм переходит к размножению, его потомки получают сходный мутантный генотип.

Мутации обычно не проходят бесследно. Некоторые из них меняют организм настолько, что результатом этих изменений становится летальный исход. Часть из них заставляет организм функционировать по-новому, снижая его способности к адаптации и приводя к серьезным патологиям. И очень малое количество мутаций приносит организму пользу, повышая тем самым его способность адаптироваться к условиям окружающей среды.

Выделяют мутации генные, хромосомные и геномные. Такая классификация основывается на различиях, происходящих в разных структурах генетического материала. Хромосомные мутации, таким образом, затрагивают строение хромосом, генные - последовательность нуклеотидов в генах, а геномные вносят изменения в геном всего организма, прибавляя или отнимая целый набор хромосом.

Поговорим о хромосомных мутациях более подробно.

Какими могут быть хромосомные перестройки?

В зависимости от того, как локализованы происходящие изменения, различают следующие типы хромосомных мутаций.

1. Внутрихромосомные - преобразование генетического материала в пределах одной хромосомы.
2. Межхромосомные - перестройки, в результате которых две негомологичные хромосомы обмениваются своими участками. Негомологичные хромосомы содержат разные гены и не встречаются в процессе мейоза.

Каждому из этих типов аберраций соответствуют некоторые виды хромосомных мутаций.

Делеции

Делеция - это отделение или выпадение какого-либо участка хромосомы. Несложно догадаться, что этот тип мутации относится к внутрихромосомным.

Если отделяется крайний участок хромосомы, то делеция называется концевой. Если же происходит выпадение генетического материала ближе к центру хромосомы, такая делеция именуется интерстициальной.

Этот тип мутаций может оказывать влияние на жизнеспособность организма. К примеру, выпадение участка хромосомы, кодирующего определенный ген, обеспечивает человеку невосприимчивость к вирусу иммунодефицита. Эта адаптационная мутация возникла примерно 2000 лет назад и некоторым людям, заболевшим СПИДом, удалось выжить только благодаря тому, что им повезло иметь хромосомы с измененной структурой.

Дупликации

Еще один вид внутрихромосомных мутаций - дупликации. Это копирование участка хромосомы, которое происходит вследствие ошибки при так называемом перекресте, или кроссинговере в процессе деления клетки.

Скопированный таким образом участок может сохранять свое положение, поворачиваться на 180°, или даже повторяться несколько раз, и тогда такая мутация называется амплификацией.

У растений количество генетического материала может увеличиваться именно путем многократных дупликаций. В таком случае обычно меняются способности целого вида к адаптации, а это значит, что такие мутации имеют большое эволюционное значение.

Инверсии

Также относятся к внутрихромосомным мутациям. Инверсия - это поворот определенного участка хромосомы на 180°.

Перевернутая в результате инверсии часть хромосомы может находиться по одну сторону от центромеры (парацентрическая инверсия) или по разные ее стороны (перицентрическая). Центромера - это так называемая область первичной перетяжки хромосомы.

Обычно инверсии не оказывают влияния на внешние признаки организма и не приводят к патологиям. Существует, однако, предположение, что у женщин с инверсией определенного участка девятой хромосомы вероятность выкидыша при беременности возрастает на 30 %.

Транслокации

Транслокация - это перемещение участка одной хромосомы на другую. Эти мутации относятся к типу межхромосомных. Выделяют два вида транслокаций.

1. Реципрокные - это обмен двух хромосом определенными участками.
2. Робертсоновские - слияние двух хромосом с коротким плечом (акроцентрических). В процессе робертсоновской транслокации короткие участки обеих хромосом утрачиваются.

Реципрокные транслокации приводят у людей к проблемам с деторождением. Иногда такие мутации становятся причиной невынашивания беременности или ведут к появлению на свет детей с врожденными патологиями развития.

Робертсоновские транслокации достаточно часто встречаются у человека. В частности, если транслокация происходит с участием хромосомы 21, у плода развивается синдром Дауна, одна из самых часто регистрируемых врожденных патологий.

Изохромосомы

Изохромосомы - это хромосомы, потерявшие одно плечо, но при этом заменившие его на точную копию другого своего плеча. То есть по сути такой процесс можно считать делецией и инверсией в одном флаконе. В очень редких случаях такие хромосомы имеют две центромеры.

Изохромосомы присутствуют в генотипе женщин, страдающих синдромом Шерешевского - Тернера.

Все описанные выше виды хромосомных мутаций присущи различным живым организмам, в том числе и человеку. Как же они проявляются?

Хромосомные мутации. Примеры

Мутации могут происходить в половых хромосомах и в аутосомах (всех остальных парных хромосомах клетки). Если мутагенез затрагивает половые хромосомы, последствия для организма, как правило, оказываются тяжелыми. Возникают врожденные патологии, которые затрагивают умственное развитие индивида и обычно выражаются в изменениях фенотипа. То есть внешне мутантные организмы отличаются от нормальных.

Геномные и хромосомные мутации чаще возникают у растений. Однако встречаются они и у животных, и у человека. Хромосомные мутации, примеры которых мы рассмотрим ниже, проявляются в возникновении тяжелых наследственных патологий. Это синдром Вольфа-Хиршхорна, синдром «кошачьего крика», болезнь частичной трисомии по короткому плечу хромосомы 9, а также некоторые другие.

Синдром «кошачьего крика»

Это заболевание было открыто в 1963 году. Возникает оно из-за частичной моносомии по короткому плечу хромосомы 5, обусловленной делецией. Один из 45 000 детей рождается с этим синдромом.

Почему это заболевание получило такое название? Дети, страдающие этой болезнью, имеют характерный плач, который напоминает кошачье мяуканье.

При делеции короткого плеча пятой хромосомы могут утрачиваться разные его участки. Клинические проявления заболевания напрямую зависят от того, какие гены были утеряны в ходе этой мутации.

Строение гортани изменяется у всех больных, а значит «кошачий крик» характерен всем без исключения. У большей части страдающих этим синдромом отмечается изменение строения черепа: уменьшение мозгового отдела, лунообразная форма лица. Ушные раковины при синдроме «кошачьего крика» обычно расположены низко. Иногда у больных отмечаются врожденные патологии сердца или других органов. Характерным признаком также становится умственная отсталость.

Обычно больные с этим синдромом умирают в раннем детстве, лишь 10% из них доживает до десятилетнего возраста. Однако зафиксированы и случаи долгожительства при синдроме "кошачьего крика" - до 50 лет.

Синдром Вольфа-Хиршхорна

Этот синдром встречается значительно реже - 1 случай на 100 000 рождений. Обусловлен он делецией одного из сегментов короткого плеча четвертой хромосомы.

Проявления этого заболевания разнообразны: задержка развития физической и психической сферы, микроцефалия, характерная клювовидная форма носа, косоглазие, расщелины неба или верхней губы, маленький рот, пороки внутренних органов.

Как и многие другие хромосомные мутации человека, болезнь Вольфа-Хиршхорна относится к категории полулетальных. Это значит, что жизнеспособность организма при такой болезни существенно снижена. Дети с диагностированным синдромом Вольфа-Хиршхорна обычно не доживают до 1 года, однако зафиксирован один случай, когда больной прожил 26 лет.

Синдром частичной трисомии по короткому плечу хромосомы 9

Возникает это заболевание по причине несбалансированных дупликаций в девятой хромосоме, в результате чего генетического материала в этой хромосоме становится больше. Всего известно более 200 случаев таких мутаций у человека.

Клиническая картина описывается задержкой физического развития, легкой умственной отсталостью, характерным выражением лица. Пороки сердца обнаруживаются у четвертой части всех больных.

При синдроме частичной трисомии короткого плеча хромосомы 9 прогноз все же относительно благоприятный: большая часть больных доживают до пожилого возраста.

Другие синдромы

Иногда даже на очень маленьких участках ДНК происходят хромосомные мутации. Болезни в таких случаях обычно обусловлены дупликациями или делециями, и их называют соответственно микродупликационными или микроделеционными.

Самым распространенным таким синдромом считается болезнь Прадера-Вилли. Возникает она из-за микроделеции участка хромосомы 15. Что интересно, эта хромосома должна быть обязательно получена организмом от отца. В результате микроделеции затронутыми оказываются 12 генов. У больных с этим синдромом отмечаются умственная отсталость, ожирение, а также у них обычно маленькие стопы и кисти рук.

Еще одним примером таких хромосомных болезней может служить синдром Сотоса. Происходит микроделеция на участке длинного плеча хромосомы 5. Клиническая картина этого наследственного заболевания характеризуется быстрым ростом, увеличением в размерах кистей рук и стоп, наличием выпуклого лба, некоторой задержкой психического развития. Частота встречаемости этого синдрома не установлена.

Хромосомные мутации, точнее, микроделеции на участках 13 и 15 хромосом, вызывают соответственно опухоль Вильмса и ретинбластому. Опухоль Вильмса - это рак почек, который возникает преимущественно у детей. Ретинобластома - это злокачественная опухоль сетчатки, которая также встречается у детей. Эти заболевания лечатся, если диагностика их проведена на ранних стадиях. В некоторых случаях врачи прибегают к оеративному вмешательству.

Современная медицина избавляет от многих болезней, но вылечить или хотя бы предотвратить хромосомные мутации пока нельзя. Их можно только выявить в начале внутриутробного развития плода. Однако генная инженерия не стоит на месте. Быть может, в скором времени способ предотвращения болезней, вызываемых хромосомными мутациями, будет найден.

Большая часть сведений о хромосомных перестройках , вызывающих фенотипические или телесные изменения и аномалии, была получена в результате исследований генотипа (расположения генов в хромосомах слюнных желез) обыкновенной плодовой мушки. Несмотря на то, что многие болезни человека имеют наследственную природу, лишь в отношении их небольшой части достоверно известно, что они вызваны хромосомными аномалиями. Только из наблюдений за фенотипическими проявлениями мы можем заключить, что произошли те или иные изменения генов и хромосом.

Хромосомы это организованные в виде двойной спирали молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), образующей химическую основу наследственности. Специалисты считают, что хромосомные нарушения возникают в результате перестройки порядка расположения или числа генов в хромосомах. Гены представляют собой группы атомов, входящих в состав молекул ДНК. Как известно, молекулы ДНК определяют характер молекул рибонуклеиновой кислоты (РНК), которые выполняют функцию «доставщиков» генетической информации, определяющей структуру и функцию органических тканей.

Первичная генетическая субстанция, ДНК, действует через посредство цитоплазмы, выполняющей функцию катализатора в изменении свойств клеток, формируя кожу и мышцы, нервы и кровеносные сосуды, кости и соединительную ткань, а также другие специализированные клетки, но не допуская изменений самих генов в ходе этого процесса. Почти на всех этапах строительства организма занято множество генов, и потому совсем не обязательно, чтобы каждый физический признак являлся результатом действия одного гена.

Хромосомное нарушение

Разнообразные хромосомные нарушения могут быть результатом следующих структурных и количественных нарушений:

Разрыв хромосом. Хромосомные перестройки могут вызываться под воздействием рентгеновских лучей, ионизирующей радиации, возможно, космических лучей, а также многих других, пока неизвестных нам, биохимических или средовых факторов.

Рентгеновские лучи. Могут вызвать разрыв хромосомы; в процессе перестройки сегмент или сегменты, оторвавшиеся от одной хромосомы, могут быть утеряны, в результате чего возникает мутация или фенотипическое изменение. Становится возможной экспрессия рецессивного гена, обусловливающего определенный дефект или аномалию, поскольку нормальный аллель (парный ген в гомологичной хромосоме) утерян и вследствие этого не может нейтрализовать воздействие дефектного гена.

Кроссовер. Пары гомологичных хромосом закручены в спираль подобно дождевым червям во время спаривания и могут разрываться в любых гомологичных точках (т. е. на одном уровне образующих пару хромосом). В процессе мейоза происходит разделение каждой пары хромосом таким образом, что только одна хромосома из каждой пары входит в образовавшуюся яйцеклетку или спермий. Когда происходит разрыв, конец одной хромосомы может соединяется с оторвавшимся концом другой хромосомы, а два оставшихся куска хромосом связываются вместе. В результате образуются две совершенно новые и разные хромосомы. Этот процесс называют кроссинговером.

Дупликация/нехватка генов. При дупликации участок одной хромосомы отрывается и прикрепляется к гомологичной хромосоме, удваивая уже существующую в ней группу генов. Приобретение хромосомой дополнительной группы генов обычно наносит меньший вред, чем утрата генов др. хромосомой. К тому же при благоприятном исходе дупликации ведут к образованию новой наследственной комбинации. Хромосомы с потерянным терминальным участком (и нехваткой локализованных в нем генов) могут приводить к мутациям или фенотипическим изменениям.

Транслокация. Сегменты одной хромосомы переносятся на другую, негомологичную ей хромосому, вызывая стерильность особи. В этом случае любое негативное фенотипическое проявление не может быть передано последующим поколениям.

Инверсия. Хромосома разрывается в двух и более местах, и ее сегменты инвертируются (поворачиваются на 180°) перед тем, как соединиться в том же порядке в целую реконструированную хромосому. Это самый распространенный и самый важный способ перегруппировки генов в эволюции видов. Однако новый гибрид может стать изолянтом, поскольку обнаруживает стерильность при скрещивании с первоначальной формой.

Эффект положения. В случаях изменения положения гена в той же хромосоме у организмов могут обнаруживаться фенотипические изменения.

Полиплоидия. Сбои в процессе мейоза (хромосомного редукционного деления в ходе подготовки к репродукции), которые затем обнаружатся в зародышевой клетке, могут удваивать нормальное число хромосом в гаметах (сперматозоидах или яйцеклетках).

Полиплоидные клетки присутствуют в нашей печени и некоторых других органах, обычно не нанося сколько-нибудь заметного вреда. Когда же полиплоидия проявляется в наличии одной-единственной «лишней» хромосомы, то появление последней в генотипе может привести к серьезным фенотипическим изменениям. К их числу относится синдром Дауна , при котором в каждой клетке содержится дополнительная 21-я хромосома.

Среди больных с сахарным диабетом встречается незначительный процент рождений с осложнениями, при которых эта дополнительная аутосома (неполовая хромосома) становится причиной недостаточного веса и роста новорожденного и задержки последующего физического и умственного развития. Люди страдающие синдромом Дауна имеют 47 хромосом. Причем дополнительная 47-я хромосома обусловливает у них избыточный синтез фермента, разрушающего незаменимую аминокислоту триптофан, которая встречается в молоке и необходима для нормального функционирования клеток мозга и регуляции сна. Лишь у незначительного процента родившихся с синдромом эта болезнь определенно носит наследственный характер.

Диагностика хромосомных нарушений

Врожденные пороки развития представляют стойкие структурные или морфологические дефекты органа или его части, возникающие внутриутробно и нарушающие функции пораженного органа. Могут возникнуть крупные пороки, которые приводят к значительным медицинским, социальным или косметическим проблемам (спинно-мозговые грыжи, расщелины губы и нёба) и малые, которые представляют собой небольшие отклонения в строении органа, не сопровождающиеся нарушением его функции (эпикант, короткая уздечка языка, деформация ушной раковины, добавочная доля непарной вены).

Хромосомные нарушения имеют деление на:

Тяжелые (требуют срочного медицинского вмешательства);

умеренно тяжелые (требуют лечения, но не угрожают жизни пациента).

Врожденные пороки развития представляют собой многочисленную и очень разнообразную группу состояний, наиболее распространенные и представляющие большее значение из них, это:

анэнцефалия (отсутствие большого мозга, частичное или полное отсутствие костей свода черепа);

черепно-мозговая грыжа (выпячивание головного мозга через дефект костей черепа);

спинно-мозговая грыжа (выпячивание спинного мозга через дефект позвоночника);

врожденная гидроцефалия (избыточное накопление жидкости внутри желудочковой системы мозга);

расщелины губы с расщелиной (или без неё) нёба;

анофтальмия/микрофтальмия (отсутствие или недоразвитие глаза);

транспозиция магистральных сосудов;

пороки развития сердца;

атрезия/стеноз пищевода (отсутствие непрерывности или сужение пищевода);

атрезия ануса (отсутствие непрерывности аноректального канала);

гипоплазия почек;

экстрофия мочевого пузыря;

диафрагмальные грыжи (выпячивание органов брюшной полости в грудную через дефект в диафрагме);

редукционные пороки конечностей (тотальное или частичное конечностей).

Характерными признаками врожденных аномалий являются:

Врожденный характер (симптомы и признаки, которые были с рождения);

однотипность клинических проявлений у нескольких членов семьи;
длительное сохранение симптомов;

наличие необычных симптомов (множественные переломы, подвывих хрусталика и другие);

множественность поражений органов и систем организма;

невосприимчивость к лечению.

Для диагностики врожденных пороков развития используются различные методы. Распознавание внешних пороков развития (расщелины губы, нёба) основывается на клиническом осмотре больного , который здесь является основным, и, обычно, не вызывает затруднения.

Пороки развития внутренних органов (сердца, легких, почек и других) требуют дополнительные методы исследования, так как специфических симптомов для них нет, жалобы могут быть точно такими же, как и при обычных заболеваниях этих систем и органов.

К этим методам относятся все обычные методы, которые используются и для диагностики неврожденной патологии:

лучевые методы (рентгенография, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, магнитно-резонансная томография, ультразвуковая диагностика);

эндоскопические (бронхоскопия, фиброгастродуоденоскопия, колоноскопия).

Для диагностики пороков используют генетические методы исследования: цитогенетические, молекулярно-генетические, биохимические.

В настоящее время врожденные пороки можно выявлять не только после рождения, но и во время беременности. Главным является ультразвуковое исследование плода, с помощью которого диагностируются как внешние пороки, так и пороки внутренних органов. Из других методов диагностики пороков во время беременности применяют биопсию ворсин хориона, амниоцентез, кордоцентез, полученный материал подвергают цитогенетическому и биохимическому исследованию.

Хромосомные нарушения классифицируются по принципы линейной последовательности расположения генов и бывают в виде делеции (нехватка), дупликации (удвоение), инверсии (перевертывание), инсерции (вставка) и транслокации (перемещение) хромосом. В настоящее время известно, что практически все хромосомные нарушения сопровождаются задержкой развития (психомоторного, умственного, физического), кроме того они могут сопровождаться наличием врожденных пороков развития.

Эти изменения характерны для аномалий аутосом (1 - 22 пары хромосом), реже для гоносом (половых хромосом, 23 пара). На первом году жизни ребенка можно диагностировать многие из них. Основные их них это, синдром кошачьего крика, синдром Вольфа-Хиршхорна, синдром Патау, синдром Эдвардса, синдром Дауна, синдром кошачьего глаза, синдром Шерешевского-Тернера, синдром Клайнфелтера.

Раньше диагностика хромосомных болезней основывалась на использовании традиционных методов цитогенетического анализа, этот тип диагностики позволял судить о кариотипе - числе и структуре хромосом человека. При этом исследовании оставались нераспознанными некоторые хромосомные нарушения. В настоящее время разработаны принципиально новые методы диагностики хромосомных нарушений. К ним относятся: хромосомоспецифичные пробы ДНК, модифицированный метод гибридизации.

Профилактика хромосомных нарушений

В настоящее время профилактика этих заболеваний представляет собой систему мероприятий разного уровня, которые направлены на снижение частоты рождения детей с данной патологией.

Имеется три профилактических уровня , а именно:

Первичный уровень: проводятся до зачатия ребенка и направлены на устранение причин, которые могут вызвать врожденные пороки или хромосомные нарушения, или факторов риска. К мероприятиям этого уровня относится комплекс мер, направленных на защиту человека от действия вредных факторов, улучшение состояния окружающей среды, проверка на мутагенность и тератогенность продуктов питания, пищевых добавок, лекарственных препаратов, охрана труда женщин на вредных производствах и тому подобное. После того, как была выявлена связь развития некоторых пороков с дефицитом фолиевой кислоты в организме женщины, было предложено употреблять её в качестве профилактического средства всеми женщинами репродуктивного возраста за 2 месяца до зачатия и в течение 2 - 3 месяцев после зачатия. Также к профилактическим мероприятиям относится вакцинация женщин против краснухи.

Вторичная профилактика: направлена на выявление пораженного плода с последующим прерыванием беременности или при возможности проведением лечения плода. Вторичная профилактика может носить массовый характер (ультразвуковое обследование беременных) и индивидуальный (медико-генетическое консультирование семей с риском рождения больного ребенка, на котором устанавливают точный диагноз наследственного заболевания, определяют тип наследования заболевания в семье, расчет риска повторения болезни в семье, определение наиболее эффективного способа семейной профилактики).

Третичный уровень профилактики: подразумевает проведение лечебных мероприятий, направленных на устранение последствий порока развития и его осложнений. Пациенты с серьезными врожденными аномалиями вынуждены наблюдаться у врача всю жизнь.

Мутационная изменчивость возникает в случае появления мутаций - стойких изменений генотипа (т.е. молекул днк), которые могут затрагивать целые хромосомы, их части или отдельные гены.

Мутации могут быть полезными, вредными или нейтральными. Согласно современной классификации мутации принято делить на следующие группы.

1. Геномные мутации - связанные с изменением числа хромосом. Особый интерес представляет ПОЛИПЛОИДИЯ - кратное увеличение числа хромосом, т.е. вместо 2n хромосомного набора возникает набор 3n,4n,5n и более. Возникновение полиплоидии связанно с нарушением механизма деления клеток. В частности, нерасхождение гомологичных хромосом во время первого деления мейоза приводит к появлению гамет с 2n набором хромосом.

Полиплоидия широко распространена у растений и значительно реже у животных (аскарид, шелкопряда, некоторых земноводных). Полиплоидные организмы, как правило, характеризуются более крупными размерами, усиленным синтезом органических веществ, что делает их особенно ценными для селекционных работ.

Изменение числа хромосом, связанное с добавлением или потерей отдельных хромосом, называется анеуплоидией. Мутацию анеуплоидии можно записать как 2n-1, 2n+1, 2n-2 и т.д. Анеуплоидия свойственна всем животным и растениям. У человека ряд заболеваний связан именно с анеуплоидией. Например, болезнь Дауна связана с наличием лишней хромосомы в 21-й паре.

2. Хромосомные мутации - это перестройки хромосом, изменение их строения. Отдельные участки хромосом могут теряться, удваиваться, менять свое положение.

Схематично это можно показать следующим образом:

ABCDE нормальный порядок генов

ABBCDE удвоение участка хромосомы

ABDE потеря одного участка

ABEDC поворот участка на 180 градусов

ABCFG обмен участками с негомологичной хромосомой

Как и геномные мутации, хромосомные мутации играют огромную роль в эволюционных процессах.

3. Генные мутации связаны с изменением состава или последовательности нуклеотидов ДНК в пределах гена. Генные мутации наиболее важны среди всех категорий мутаций.

Синтез белка основан на соответствии расположения нуклеотидов в гене и порядком аминокислот в молекуле белка. Возникновение генных мутаций (изменение состава и последовательности нуклеотидов) изменяет состав соответствующих белков-ферментов и в итоге к фенотипическим изменениям. Мутации могут затрагивать все особенности морфологии, физиологии и биохимии организмов. Многие наследственные болезни человека также обусловлены мутациями генов.

Мутации в естественных условиях случаются редко - одна мутация определенного гена на 1000-100000 клеток. Но мутационный процесс идет постоянно, идет постоянное накопление мутаций в генотипах. А если учесть, что число генов в организме велико, то можно сказать, что в генотипах всех живых организмов имеется значительное число генных мутаций.

Мутации - это крупнейший биологический фактор, обуславливающий огромную наследственную изменчивость организмов, что дает материал для эволюции.

Причинами мутаций могут быть естественные нарушения в метаболизме клеток (спонтанные мутации), так и действие различных факторов внешней среды (индуцированные мутации). Факторы, вызывающие мутации называют мутагенами. Мутагенами могут быть физические факторы - радиация, температура.... К биологическим мутагена относят вирусы, способные осуществлять перенос генов между организмами не только близких, но далеких систематических групп.

Хозяйственная деятельность человека принесла в биосферу огромное количество мутагенов.

Большинство мутаций неблагоприятны для жизни особи, но иногда возникают такие мутации, которые могут представлять интерес для ученых-селекционеров. В настоящее время созданы методы направленного мутагенеза.

1. По характеру изменения фенотипа мутации могут быть биохимическими, физиологическими, анатомо-морфологическими.

2. По степени приспособительности мутации делятся на полезные и вредные. Вредные - могут быть летальными и вызывать гибель организма еще в эмбриональном развитии.

Чаще мутации вредны, так как признаки в норме являются результатом отбора и адаптируют организм к среде обитания. Мутация всегда изменяет адаптацию. Степень ее полезности или бесполезности определяется временем. Если мутация дает возможность организму лучше приспособиться, дает новый шанс выжить, то она "подхватывается" отбором и закрепляется в популяции.

3. Мутации бывают прямые и обратные. Последние встречаются гораздо реже. Обычно прямая мутация связана с дефектом функции гена. Вероятность вторичной мутации в обратную сторону в той же точке очень мала, чаще мутируют другие гены.

Мутации чаще рецессивные, так как доминантные проявляются сразу же и легко "отбрасываются" отбором.

4. По характеру изменения генотипа мутации делятся на генные, хромосомные и геномные.

Генные, или точковые, мутации - изменение нуклеотида в одном гене в молекуле ДНК, приводящее к образованию аномального гена, а следовательно, аномальной структуры белка и развитию аномального признака. Генная мутация - это результат "ошибки" при репликации ДНК.

Результатом генной мутации у человека являются такие заболевания, как серповиднокле-точная анемия, фенилкетонурия, дальтонизм, гемофилия. Вследствие генной мутации возникают новые аллели генов, что имеет значение для эволюционного процесса.

Хромосомные мутации - изменения структуры хромосом, хромосомные перестройки. Можно выделить основные типы хромосомных мутаций:

а) делеция - потеря участка хромосомы;

б) транслокация - перенос части хромосом на другую негомологичную хромосому, как результат - изменение группы сцепления генов;

в) инверсия - поворот участка хромосомы на 180°;

г) дупликация - удвоение генов в определенном участке хромосомы.

Хромосомные мутации приводят к изменению функционирования генов и имеют значение в эволюции вида.

Геномные мутации - изменения числа хромосом в клетке, появление лишней или потеря хромосомы как результат нарушения в мейозе. Кратное увеличение числа хромосом называется полиплоидией (Зп, 4/г и т. д.). Этот вид мутации часто встречается у растений. Многие культурные растения полиплоидны по отношению к диким предкам. Увеличение хромосом на одну-две у животных приводит к аномалиям развития или гибели организма. Пример: синдром Дауна у человека - трисомия по 21-й паре, всего в клетке 47 хромосом. Мутации могут быть получены искусственно с помощью радиации, рентгеновских лучей, ультрафиолета, химическими агентами, тепловым воздействием.

Закон гомологических рядов Н.И. Вавилова. Русский ученый-биолог Н.И. Вавилов установил характер возникновения мутаций у близкородственных видов: "Роды и виды, генетически близкие, характеризуются сходными рядами наследственной изменчивости с такой правильностью, что, зная ряд форм в пределах одного вида, можно предвидеть нахождение параллельных форм у других видов и родов".

Открытие закона облегчило поиски наследственных отклонений. Зная изменчивость и мутации у одного вида, можно предвидеть возможность их появления и у родственных видов, что имеет значение в селекции.

Несмотря на эволюционно отработанный механизм, позволяющий сохранять постоянной физико-химическую и морфологическую организацию хромосом в ряду клеточных поколений, под влиянием различных воздействий эта организация может изменяться. В основе изменения структуры хромосомы, как правило, лежит первоначальное нарушение ее целостности - разрывы, которые сопровождаются различными перестройками, называемыми хромосомными мутациями или аберрациями.

Разрывы хромосом происходят закономерно в ходе кроссинговера, когда они сопровождаются обменом соответствующими участками между гомологами (см. разд. 3.6.2.3). Нарушение кроссинговера, при котором хромосомы обмениваются неравноценным генетическим материалом, приводит к появлению новых групп сцепления, где отдельные участки выпадают - делении - или удваиваются - дупликации (рис. 3.57). При таких перестройках изменяется число генов в группе сцепления.

Разрывы хромосом могут возникать также под влиянием различных мутагенных факторов, главным образом физических (ионизирующего и других видов излучения), некоторых химических соединений, вирусов.

Рис. 3.57. Виды хромосомных перестроек

Нарушение целостности хромосомы может сопровождаться поворотом ее участка, находящегося между двумя разрывами, на 180° - инверсия. В зависимости от того, включает ли данный участок область центромеры или нет, различают перицентрические и парацентрические инверсии (рис. 3.57).

Фрагмент хромосомы, отделившийся от нее при разрыве, может быть утрачен клеткой при очередном митозе, если он не имеет центромеры. Чаще такой фрагмент прикрепляется к одной из хромосом - транслокация. Нередко две поврежденные негомологичные хромосомы взаимно обмениваются оторвавшимися участками -ре-ципрокная транслокация (рис. 3.57). Возможно присоединение фрагмента к своей же хромосоме, но в новом месте - транспозиция (рис. 3.57). Таким образом, различные виды инверсий и транслокаций характеризуются изменением локализации генов.

Хромосомные перестройки, как правило, проявляются в изменении морфологии хромосом, что можно наблюдать в световой микроскоп. Метацентрические хромосомы превращаются в субметацентрические и акроцентрические и наоборот (рис. 3.58), появляются кольцевые и полицентрические хромосомы (рис. 3.59). Особую категорию хромосомных мутаций представляют аберрации, связанные с центрическим слиянием или разделением хромосом, когда две негомологичные структуры объединяются в одну - робертсоновская транслокация, или одна хромосома образует две самостоятельные хромосомы (рис. 3.60). При таких мутациях не только появляются хромосомы с новой морфологией, но и изменяется их количество в кариотипе.

Рис. 3.58. Изменение формы хромосом

в результате перицентрических инверсий

Рис. 3.59. Образование кольцевых (I ) и полицентрических (II ) хромосом

Рис. 3.60. Хромосомные перестройки, связанные с центрическим слиянием

или разделением хромосом являются причиной изменения числа хромосом

в кариотипе

Рис. 3.61. Петля, образующаяся при конъюгации гомологичных хромосом, которые несут неравноценный наследственный материал в соответствующих участках в результате хромосомной перестройки

Описанные структурные изменения хромосом, как правило, сопровождаются изменением генетической программы, получаемой клетками нового поколения после деления материнской клетки, так как изменяется количественное соотношение генов (при делениях и дупликациях), меняется характер их функционирования в связи с изменением взаимного расположения в хромосоме (при инверсии и транспозиции) или с переходом в другую группу сцепления (при транслокации). Чаще всего такие структурные изменения хромосом отрицательно сказываются на жизнеспособности отдельных соматических клеток организма, но особенно серьезные последствия имеют хромосомные перестройки, происходящие в предшественниках гамет.

Изменения структуры хромосом в предшественниках гамет сопровождаются нарушением процесса конъюгации гомологов в мейозе и их последующего расхождения. Так, делении или дупликации участка одной из хромосом сопровождаются при конъюгации образованием петли гомологом, имеющим избыточный материал (рис. 3.61). Реципрокная транслокация между двумя негомологичными хромосомами приводит к образованию при конъюгации не бивалента, а квадривалента, в котором хромосомы образуют фигуру креста благодаря притягиванию гомологичных участков, расположенных в разных хромосомах (рис. 3.62). Участие в реципрокных транслокациях большего числа хромосом с образованием поливалента сопровождается формированием еще более сложных структур при конъюгации (рис. 3.63).

В случае инверсии бивалент, возникающий в профазе I мейоза, образует петлю, включающую взаимно инвертированный участок (рис. 3.64).

Конъюгация и последующее расхождение структур, образованных измененными хромосомами, приводит к появлению новых хромосомных перестроек. В результате гаметы, получая неполноценный наследственный материал, не способны обеспечить формирование нормального организма нового поколения. Причиной этой является нарушение соотношения генов, входящих в состав отдельных хромосом, и их взаимного расположения.

Однако, несмотря на неблагоприятные, как правило, последствия хромосомных мутаций, иногда они оказываются совместимыми с жизнью клетки и организма и обеспечивают возможность эволюции структуры хромосом, лежащей в основе биологической эволюции. Так, небольшие по размеру делении могут сохраняться в гетерозиготном состоянии в ряду поколений. Менее вредными, чем делении, являются дупликации, хотя большой объем материала в увеличенной дозе (более 10% генома) приводит к гибели организма.

Рис. 3.64. Конъюгация хромосом при инверсиях:

I - парацентрическая инверсия в одном из гомологов, II - перидентрическая инверсия в одном из гомологов

Нередко жизнеспособными оказываются робертсоновские транслокации, часто не связанные с изменением объема наследственного материала. Этим можно объяснить варьирование числа хромосом в клетках организмов близкородственных видов. Например, у разных видов дрозофилы количество хромосом в гаплоидном наборе колеблется от 3 до 6, что объясняется процессами слияния и разделения хромосом. Возможно, существенным моментом в появлении вида Homo sapiens были структурные изменения хромосом у его обезьяноподобного предка. Установлено, что два плеча крупной второй хромосомы человека соответствуют двум разным хромосомам современных человекообразных обезьян (12-й и 13-й -шимпанзе, 13-й и-14-й -гориллы и орангутана). Вероятно, эта человеческая хромосома образовалась в результате центрического слияния по типу робертсоновской транслокации двух обезьяньих хромосом.

К существенному варьированию морфологии хромосом, лежащему в основе их эволюции, приводят транслокации, транспозиции и инверсии. Анализ хромосом человека показал, что его 4, 5, 12 и 17-я хромосомы отличаются от соответствующих хромосом шимпанзе перицентрическими инверсиями.

Таким образом, изменения хромосомной организации, чаще всего оказывающие неблагоприятное воздействие на жизнеспособность клетки и организма, с определенной вероятностью могут быть перспективными, наследоваться в ряду поколений клеток и организмов и создавать предпосылки для эволюции хромосомной организации наследственного материала.

Изменения структуры хромосом включают делеции, транслокации, инверсии, дупликации, инсерции.

Делеции это изменения структуры хромосом в виде отсутствия ее участка. При этом возможно развитие простой делеции или делеции с дупликацией участка дру­гой хромосомы.

В последнем случае причиной изменения структуры хромосомы, как правило, служит кроссинговер в мейозе у носителя транслокации, что приводит к появлению несба­лансированной реципрокной хромосомной транс­локации. Делеции могут локализоваться на конце или во внутренних участках хромосо­мы и обычно ассоциируются с умственной отста­лостью и пороками развития. Небольшие делеции в области теломеры относительно часто обнаружи­ваются при неспецифической умственной отста­лости в сочетании с микроаномалиями развития. Делеции можно выявить при рутинном получении хромосом, однако микроделеции полу­чается идентифицировать только при микроскопи­ческом исследовании в профазе. В случа­ях субмикроскопических делеций отсутствующий участок можно обнаружить только с помощью мо­лекулярных зондов или анализа ДНК.

Микроделеции определяются как мелкие хромо­сомные делеции, различимые только в препаратах высокого качества в метафазе. Эти делеции чаще встречаются в нескольких генах, диагноз у больного предполагается на основании необычных фенотипических проявлений, которые, казалось бы, связаны с единственной мутацией. Синдро­мы Вильямса, Лангера-Гидиона, Прадера-Вилли, Рубинстайна-Тейби, Смит-Мадженис, Миллера-Дикера, Алагилля, Ди Джорджи обусловлены микроделециями. Субмикроскопические делеции невидимы при микроскопическом ис­следовании и обнаруживаются только при приме­нении специфических методов исследования ДНК. Делеции распознаются по отсутствию окрашива­ния или флюоресценции.

Транслокации представляют собой изменение структуры хромосом в виде переноса хромосомного материала из одной на другую. Выделяют робертсоновские и реципрокные транслокации. Частота 1:500 новорожденных. Транслокации могут пере­даваться по наследству от родителей или возникают de novo при отсутствии патологии у других членов семьи.

Робертсоновские транслокации вовлекают две акроцентрические хромосомы, сращение которых наблюдается близко к области центромеры с по­следующей потерей нефункциональных и очень усеченных коротких плеч. После транслокации хромосома состоит из длинных плеч, которые скла­дываются из двух сращенных хромосом. Таким об­разом, кариотип насчитывает всего 45 хромосом. Негативные последствия потери коротких плеч неизвестны. Хотя но­сители робертсоновской транслокации, как прави­ло, имеют нормальный фенотип, у них повышен риск выкидышей и рождения потомства с анома­лиями.

Реципрокные транслокации возникают в ре­зультате поломок негомологичных хромосом в сочетании с реципрокным обменом потерянными сегментами. Носители реципрокной транслокации обычно имеют нормальный фенотип, однако у них также повышен риск рождения потомства с хромо­сомными аномалиями и выкидышей в связи с ано­малиями сегрегации хромосом в половых клетках.

Инверсии – изменения структуры хромосом, возникающие при ее разрыве в двух точках. Отломанный участок переворачивается и присоединяется к месту разрыва. Инверсии встречаются у 1:100 новорожденных и могут быть пери- или парацен­трическими. При перицентрических инверсиях раз­рывы возникают на двух противоположных плечах, происходит поворот части хромосомы, содержащей центромеру. Такие инверсии обычно выявляются в связи с изменением положения цен­тромеры. Напротив, при парацентрических инвер­сиях вовлекается только участок, расположенный на одном плече. Носители инверсий обычно имеют нормальный фенотип, од­нако у них может быть повышен риск спонтанных выкидышей и рождения потомства с хромосомны­ми аномалиями.

Кольцевые хромосомы встречаются редко, од­нако их образование возмож­но из любой хромосомы человека. Формированию кольца предшествуют делеции на каждом конце. Затем концы «склеива­ются» с формированием кольца. Фенотипические проявления при кольцевых хромосомах варьируют от умственной отсталости и множественных анома­лий развития до нормы или минимально выражен­ных изменений в зависимости от количества «по­терянного» хромосомного материала. Если кольцо замещает нормальную хромосому, это приводит к развитию частичной моносомии. Фенотипиче­ские проявления в этих случаях часто аналогичны изменениям, наблюдаемых при делециях. Если кольцо добавляется к нормальным хромосомам, возникают фенотипические проявле­ния частичной трисомии.

Дупликацией называют избыточное количе­ство генетического материала, принадлежащего одной хромосоме. Дупликации могут возникать в результате патологической сегрегации у носителей транслокаций или инверсий.

Инсерции (вставки) – это изменения структуры хромосом, возникающие при поломке в двух точках, при этом отломанный участок встраивается в зону разрыва на другой части хромосомы. Для формирования инсерции необходимы три точки разрыва. В этом процессе может участвовать одна или две хромосомы.

Теломерические, субтеломерические деле­ции. Поскольку хромосомы тесно переплетаются в процессе мейоза, мелкие делеции и дупликации в области, расположенной ближе к концам, встречаются относительно часто. Субте­ломерические хромосомные перестановки чаще (5-10 %) обнаруживаются у детей с умеренной или тяжелой умственной отсталостью неясной этиоло­гии без выраженных дизморфических признаков.

Субмикроскопические субтеломерические делеции (меньше 2-3 Мб) - вторая по частоте встречае­мости причина умственной отсталости после три­сомии 21. Клинические проявления этого изменения структуры хромосом у некоторых из этих детей включают пренатальную задержку роста (около 40 % случаев) и умственную отста­лость в семейном анамнезе (50% случаев). Другие симптомы выявляются примерно у 30% пациен­тов и включают микроцефалию, гипертелоризм, дефекты носа, ушей или кистей рук, крипторхизм и короткий рост. После исключения других при­чин задержки развития рекомендуется метод FISH с использованием множества теломерических зон­дов в метафазе.