Введение.

Канцерогенез - многоступенчатый процесс накопления мутаций и других генетических изменений, приводящих к нарушениям ключевых клеточных функций, таких как регуляция пролиферации и дифференцировки, естественной гибели клеток (апоптоз ), морфогенетических реакций клетки, а также, вероятно, к неэффективному функционированию факторов специфического и неспецифического противоопухолевого иммунитета . Только совокупность таких изменений, приобретаемая, как правило, в результате довольно длительной эволюции неопластических клонов, в ходе которой происходит отбор клеток с необходимыми признаками, может обеспечить развитие злокачественного новообразования. Вероятность возникновения в одной клетке нескольких генетических изменений резко повышается при нарушениях работы систем, контролирующих целостность генома. Поэтому мутации, ведущие к генетической нестабильности, также являются неотъемлемым этапом опухолевой прогрессии. Более того, некоторые врожденные аномалии систем генетического контроля являются фактором, предопределяющим неизбежное возникновение новообразования: они настолько увеличивают вероятность появления в каждой клетке организма различных онкогенных мутаций, что у индивидуума раньше или позже в какой-то из клеток пролиферирующего клона под давлением отбора обязательно накопится необходимая совокупность изменений и образуется опухоль.

Значительный прогресс в понимании механизмов канцерогенеза связан с открытием сначала онкогенов и протонкогенов, а затем - опухолевых супрессоров и мутаторных генов . Онкогены - это клеточные или вирусные (вносимые вирусом в клетку) гены, экспрессия которых может привести к развитию новообразования. Протоонкогены - нормальные клеточные гены, усиление или модификация функции которых превращает их в онкогены. Опухолевые супрессоры (антионкогены , рецессивные опухолевые гены) - клеточные гены, инактивация которых резко увеличивает вероятность возникновения новообразований, а восстановление функции, наоборот, может подавить рост опухолевых клеток. Следует заметить, что причисляемые к опухолевым супрессорам так называемые "мутаторные" гены, т.е. гены, нарушения функции которых тем или иным способом увеличивает темп возникновения мутаций и/или других генетических изменений, могут и не влиять на рост неопластических клеток. Однако их инактивация столь сильно увеличивает вероятность появления различных онкогенных мутаций, что образование опухоли становится лишь делом времени.

Принадлежность к онкогенам или опухолевым супрессорам определяется несколькими критериями: а) закономерным характером изменений структуры и/или экспрессии данного гена в клетках определенных или различных новообразований; б) возникновением в юном или молодом возрасте определенных форм опухолей у индивидов с передающимися по наследству герминальными (т.е. произошедшими в половой клетке) мутациями данного гена; в) резким повышением частоты появления опухолей у трансгенных животных, либо экспрессирующих активированную форму данного гена - в случае онкогенов, либо несущих инактивирующие мутации ("нокаут") данного гена - в случае опухолевых супрессоров; г) способностью вызывать в культивируемых in vitro клетках морфологическую трансформацию и/или неограниченный рост (онкогены), либо подавление клеточного роста и/или выраженности признаков трансформации (опухолевые супрессоры).

Два последних десятилетия характеризовались бурным открытием все новых и новых онкогенов и опухолевых супрессоров. К настоящему времени известно около сотни потенциальных онкогенов (клеточных и вирусных) и около двух десятков опухолевых супрессоров. Были описаны генетические события, приводящие к активации протоонкогенов или инактивации опухолевых супрессоров . Обнаружено, что механизм действия вирусных онкогенов связан с активацией клеточных протоонкогенов (ретровирусы ) или инактивацией опухолевых супрессоров (ДНК-содержащие вирусы ) . Выявлены характерные для тех или иных форм новообразований человека изменения онкогенов и опухолевых супрессоров, в том числе высокоспецифичные аномалии, используемые для постановки диагноза (табл. 1, 2).

Таблица 1.
Некоторые изменения протоонкогенов, характерные для новообразований человека

Таблица 2.
Формы опухолей человека, возникающие при инактивации некоторых опухолевых супрессоров и мутаторных генов

* Курсивом выделены наследственные формы заболеваний, возникающие при мутациях в половых клетках.
** Локус INK4a/ARF кодирует два белка: p16 INK4a - ингибитор циклинзависимых киназ Cdk4/6 и p19 ARF (Alternative Reading Frame) - продукт альтернативной рамки считывания, который, связывая р53 и Mdm2, блокирует их взаимодействие и препятствует деградации р53 . Делеции и многие точечные мутации в локусе INK4a/ARF вызывают одновременно инактивацию супрессорных активностей обоих этих белков .

Однако долгое время знания о каждом из онкогенов или опухолевых супрессоров представлялись дискретными, в значительной мере не связанными между собой. И лишь в самые последние годы стала вырисовываться общая картина, показывающая, что подавляющее большинство известных протоонкогенов и опухолевых супрессоров являются компонентами нескольких общих сигнальных путей, контролирующих клеточный цикл, апоптоз, целостность генома, морфогенетические реакции и дифференцировку клеток . Очевидно, изменения именно в этих сигнальных путях в конце концов и приводят к развитию злокачественных новообразований. приведены сведения об основных мишенях действия онкогенов и опухолевых супрессоров.

Для возникновения опухолей у человека одной активации онкогенов недостаточно, поскольку бесконтрольному клеточному делению препятствуют гены-супрессоры (гены Rb, p-53, АРС), обеспечивающие остановку митоза клетки в контрольно-пропускных пунктах (checkpoints). В первом контрольно-пропускном пункте происходит репарация повреждений ДНК, поскольку механизм контроля G1/S блокирует репликацию ДНК. При нарушениях процессов репарации индуцируется апоптоз. Во втором контрольно-пропускном пункте механизм контроля G2/M запрещает митоз до завершения репликации.

Благодаря этому обеспечивается стабильность генома. В случае мутаций гены-супрессоры приобретают рецессивный признак по обеим аллелям, активность их белков резко снижается, клетка с генетическими поломками реализует свойство бесконтрольного размножения и создает клон себе подобных потомков. Объяснение образования рецессивных генов-супрессоров дано Кнудсоном, который предложил гипотезу канцерогенеза, известную как теория «двух ударов». Сущность ее такова – одна аллель рецессивного гена-супрессора наследуется от родителей («первый удар»), а вторая - результат мутации («второй удар»). Гипотеза Кнудсона имеет подтверждение при проведении цитогенетического или молекулярного исследования некоторых опухолей.

7. Роль в канцерогенезе генов, регулирующих репарацию днк и апоптоз.

В процессе канцерогенеза мутации генов, отвечающих за репарацию ДНК и апоптоз, приводящие к снижению активности соответствующих ферментов, способствуют нарастанию нестабильности генома опухолевой клетки. Кроме того, наряду с бесконтрольной пролиферацией, в связи с низкой активностью или исчезновением генов,

регулирующих апоптоз (bcl-2, bac), происходит резкое увеличение числа опухолевых клеток.

8. Взаимоотношение опухоли и организма. Паранеопластический синдром. Механизмы противоопухолевой резистентности организма.

Взаимоотношения опухоли и организма весьма многообразны и противоречивы. С одной стороны, организм, являющийся для опухоли внешней средой, создает ей необходимые условия существования и роста (обеспечивая, например, ее кровоснабжение), а с другой - с большим или меньшим успехом противодействует ее развитию.

Развитие опухоли - интерактивный процесс (акты «агрессии» опухоли чередуются с ответными «контрмерами» организма). Исход этой борьбы предопределен громадным потенциалом «агрессивности» опухоли, с одной стороны, и ограниченностью защитных ресурсов организма - с другой.

Иммунная защита. Далеко не всякий возникший в организме клон опухолевых клеток превращается в злокачественную опухоль. Организм располагает определенными, хотя и ограниченными, средствами противодействия. На первых этапах действует система так называемой естественной неспецифической резистентности, способная элиминировать небольшое количество (от 1 до 1000) опухолевых клеток. К ней относятся естественные киллеры - крупные гранулярные лимфоциты, составляющие от 1 до 2,5 % от всей популяции периферических лимфоцитов, и макрофаги. Специфический противоопухолевый иммунитет обычно развивается слишком поздно и не очень активен. Спонтанные опухоли животных и человека слабоантигенны и легко преодолевают этот барьер. Однако в некоторых случаях он, по-видимому, способен играть существенную роль.

Паранеопластический синдром - проявление генерализованного воздействия опухоли на организм. Его формы разнообразны - состояние иммунодепрессии (повышенная подверженность инфекционным заболеваниям), тенденция к повышению свертываемости крови, сердечнососудистая недостаточность, мышечная дистрофия, некоторые редкие дерматозы, пониженная толерантность к глюкозе, острая гипогликемия при опухолях больших размеров и другие. Одним из проявлений паранеопластического синдрома является так называемая

раковая кахексия (общее истощение организма), которая возникает в периоде, близком к терминальному, и часто наблюдается при раке желудка, поджелудочной железы и печени

Она характеризуется потерей массы тела, в основном из-за усиленного распада белков скелетных мышц (частично миокарда, а также истощения жировых депо, сопровождается отвращением к пище (анорексией) и изменением вкусовых ощущений. Одна из причин кахексии - повышенный (иногда на 20-50 %) расход энергии, обусловленный по- видимому, гормональным дисбалансом.

Механизмы противоопухолевой резистентности могут быть условно разделены по этапу и фактору канцерогенеза на три основных обобщенных вида:

1. Антиканцерогенные, адресованные этапу взаимодействия канцерогенного (причинного) фактора с клетками, органеллами, макромолекулами.

2. Антитрансформационные, адресованные этапу трансформации нормальной клетки в опухолевую и тормозящие его.

3. Антицеллюлярные, адресованные этапу превращения образования отдельных опухолевых клеток в клеточную колонию - опухоль.

Антиканцерогенные механизмы представлены тремя группами. К 1-ой группе относятся атиканцерогенные механизмы, действующие против химических канцерогенных факторов:

1. Реакции инактивации канцерогенов: а) окисление с помощью неспецифических оксидаз микросом, например полициклических углеводородов; б) восстановление с помощью редуктаз микросом, например аминоазокрасителей - диметиламиноазобензола, о-аминоазотолуола; в) диметилирование - ферментативное или неферментативное; г) коньюгация с глюкуроновой или серной кислотой с помощью ферментов (глюкуронидазы сульфатазы);

2. Элиминация эзо- и эндогенных канцерогенных агентов из организма в составе желчи, кала, мочи;

3. Пиноцитоз и фагоцитоз канцерогенных агентов, сопровождающиеся их обезвреживанием;

4. Образование антител против кацерогенов как гаптенов;

5. Ингибирование свободных радикалов антиоксидантами.

Ко 2-ой группе относятся антиканцерогенные механизмы, действующие против биологических этиологических факторов - онкогенных вирусов:

1. Ингибирование онкогенных вирусов интерферонами;

2. Нейтрализация онкогенных вирусов специфическими антителами. Третья группа антиканцерогенных механизмов представлена механизмами, действующими против физических канцерогенных факторов - ионизирующих излучений. Основными среди них являются реакции торможения образования и инактивации свободных радикалов (антирадикальные реакции) и перекисей - липидных и водорода (антиперекисные реакции), являющиеся, по-видимому, «медиаторами», через которые ионизирующие излучения, по крайней мере, отчасти, реализуют свое опухолеродное влияние. Антирадикальные и антиперекисные реакции обеспечиваются витамином Е, се- леном, глутатион-дисульфидной системой (состоящей из восстановленного и окисленного глютатиона), глутатионпероксидазой (расщепляющей перекиси липидов и водорода), супероксиддисмутазой, которая инактивирует супероксидный анион-радикал, каталазой, расщепляющей перекись водорода.

Антитрансформационные механизмы

За счет этих механизмов происходит ингибирование трансформации нормальной клетки в опухолевую.

К ним относятся:

1. Антимутационные механизмы, являющиеся функцией клеточных ферментных систем репарации ДНК, устраняющие повреждения, «ошибки» ДНК (генов) и поддерживающие благодаря этому генный гомеостаз;2. Антионкогенные механизмы, являющиеся функцией специальных клеточных генов - антагонистов онкогенов и поэтому названные антионкогенами. Действие их сводится к подавлению размножения клеток и стимуляции их дифференцировки. О наличии антионкогенов в нормальных клетках свидетельсвуют опыты группы Э. Стан- бридж и сотрудников. Они ввели в нормальную хромосому (11-я пара из клетки человека) в клетку опухоли Вильямса. В результате опухолевые клетки подверглись трансформации в нормальные клетки. В качестве косвенного аргумента в пользу антионкогенов называют отсутствие такого гена (так называемого Rb-гена) в 13-ой паре хромосом в клетках ретинобластомы и в их нормальных предшественниках - клетках сетчатки.

Антицеллюлярные механизмы

Эти механизмы включаются с момента образования первых бластомных клеток. Они направлены на ингибирование и уничтожение отдельных опухолевых клеток и опухолей в целом. Факторами, включающими антицеллюлярные противоопухолевые механизмы, являются антигенная и «клеточная» чужеродность опухолей. Выделяют две группы антицеллюлярных механизмов: иммуногенные и неиммуногенные

1. Иммуногенные антицеллюлярные механизмы являются функциями иммунной системы, осуществляющей так называемый иммунный надзор за постоянством антигенного состава тканей и органов организма. Они делятся на специфические и неспецифические.

К специфическим иммуногенным механизмам относятся цитотоксическое действие, ингибирование роста и уничтожение опухолевых клеток: а) иммунными Т-лимфоцитами- киллерами; б) иммуными макрофагами с помощью секрктируемых ими факторами: макрофаг-лизина, лизосомальных ферментов, факторов комплемента, ростингибирующего компонента интерферона, фактора некроза опухолей; в) К-лимфоцитами, обладающими Fc-рецепторами к иммуноглобулинам и благодаря этому проявляющими сродство и цитотоксичность к опухолевым клеткам, которые покрыты IgG. Неспецифические иммуногенные механизмы. К ним относятся неспецифическое цитотоксическое действие, ингибирование и лизис опухолевых клеток: а) натуральными киллерами (НК- клетками), являющимися, как и К-лимфоциты, разновидностью лимфоцитов, лишенных характерных маркеров Т- и В-лимоцитов; б) неспецифически активированными (например под влиянием митогенов, ФГА и др.); в) неспецифически активированными макрофагами (например, под влиянием БЦЖ или бактерий, эндотоксинами, особенно липополисахаридами из гамотрицательных микроорганизмов) с помощью секретируемых ими фактора некроза опухолей (ФНО), интерлейкина-1, интерферона и др.; д) «перекрестными» антителами.

2. Неиммуногенные антицеллюлярные факторы и механизмы.

К ним относят: 1) фактор некроза опухолей, 2) аллогенное торможение, 3) интерлейкин-1, 4) кейлонное ингибирование, 5) канцеролиз, индуцированный липопротеидами, 6) контактное торможение, 7) лаброцитоз, 8) регулирующее влияние гормонов.

Фактор некроза опухолей. Продуцируется моноцитами, тканевыми макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, гранулоцитами, тучными клетками. Вызывает деструкцию и гибель опухолевых клеток. Интерлекин -1 (ИЛ-1). Механизм антибластомного действия ИЛ-1 связан со стимуляцией К-лимфоцитов, Т-лимфоцитов-киллеров, синтезом ИЛ-2, который в свою очередь стимулирует размножение и рост Т-лимфоцитов (включая Т-киллеры), активацией макрофагов, образованием у-интерферона и, возможно, отчасти посредством пирогенного действия. Аллогенное торможение. Применительно к опухолевым клеткам это подавление жизнедеятельности и уничтожение их окружающими нормальными клетками. Предполагают, что аллогенное торможение обусловлено цитотоксическим действием антигенов гистонесовместимых метаболитов и различием поверхности мембран.Кейлонное ингибирование. Кейлоны - это тканеспецифические ингибиторы размножения клеток, в том числе и опухолевых. Канцеролиз, индуцированный липопротеидами. Канцеролиз - это растворение опухолевых клеток. Фракция щ -липопротеидов оказывает специфическое онколитическое действие. На ауто-, гомо- и гетерологические нормальные клетки эта фракция не оказывает литического влияния.

Контактное торможение. Полагают, что в реализации феномена контактного торможения принимают участие циклические нуклеотиды - циклический аденозин-3, 5- монофосфат (цАМФ) и циклический гуанозин-3,5-монофосфат (цГМФ).

Увеличение концентрации цАМФ активирует контактное торможение. Напротив,

цГМФ тормозит контактное торможение и стимулирует деление клеток. Лаброцитоз. Кацерогенез сопровождается увеличением числа лабро-цитов (тучных клеток), продуцирующих гепарин, который ингибирует образование фибрина на поверхности клеток опухоли (фиксированных и циркулирующих в крови). Это препятствует развитию метастазов, благодаря торможению превращения ракового клеточного эмбола в клеточный - тромбо-эмбол. Регулирующее влияние гормонов. Гормоны оказывают регулирующее влияние на антибластомную резистентность организма. Характерной особенностью этого влияния является его многообразие, зависящее от дозы гормона и вида опухоли. Возникает вопрос: почему, несмотря на столь мощные антицеллюлярные механизмы, направленные против опухолевой клетки, последняя нередко сохраняется и превращается в бластому? Происходит это потому, что причины, вызывающие опухоли, одновременно (задолго до развития опухоли) обусловливают иммунодепрессию. Возникшая опухоль, в свою очередь, сама потенцирует иммунодепрессию. Следует отметить, что иммунодепрессия, возникшая вне связи с действием канцерогенов, например наследственная Т-иммунная недостаточность (при синдроме Вискотта-Олдрича и др.), а также приобретенная (используемая при пересадке органов или развивающаяся при пересадке органов или развивающаяся при лечении цитостатиками) резко увеличивает риск возникновения опухоли. Так, иммунодепрессия при пересадке органов увеличивает риск развития опухоли в 50-100 раз. Препятствует уничтожению и, напротив, способствует сохранению опухолевых клеток и ряд других феноменов: антигенное упрощение; реверсия антигенов - появление эмбриональных белков-антигенов, к которым в организме имеется врожденная толерантность; появление особых антител, защищающих опухолевые клетки от Т-лимфоцитов и названных «блокирующими» антителами.

Понятие «бензольное кольцо» сразу требует расшифровки. Для этого необходимо хотя бы коротко рассмотреть строение молекулы бензола. Первая структура бензола была предложена в 1865 г. немецким ученым А. Кекуле:

К наиболее важным ароматическим углеводородам относятся бензол С 6 Н 6 и его гомологи: толуол С 6 Н 5 СН з, ксилол С 6 Н 4 (СН з) 2 и др.; нафталин C 10 H 8 , антрацен С 14 Н 10 и их производные.

Атомы углерода в молекуле бензола образуют правильный плоский шестиугольник, хотя обычно его рисуют вытянутым.

Окончательно строение молекулы бензола подтверждено реакцией образования его из ацетилена. В структурной формуле изображается по три одинарных и три двойных чередующихся углерод-углеродных связей. Но такое изображение не передает истинного строения молекулы. В действительности углерод-углеродные связи в бензоле равноценны, и они обладают свойствами, не похожими на свойства ни одинарных, ни двойных связей. Эти особенности объясняются электронным строением молекулы бензола.

Электронное строение бензола

Каждый атом углерода в молекуле бензола находится в состоянии sp 2 -гибридизации. Он связан с двумя соседними атомами углерода и атомом водорода тремя σ-связями. В результате образуется плоский шестиугольник: все шесть атомов углерода и все σ-связи С-С и С-Н лежат в одной плоскости. Электронное облако четвертого электрона (р-электрона), не участвующего в гибридизации, имеет форму гантели и ориентировано перпендикулярно к плоскости бензольного кольца. Такие р-электронные облака соседних атомов углерода перекрываются над и под плоскостью кольца.

В результате шесть р-электронов образуют общее электронное облако и единую химическую связь для всех атомов углерода. Две области большой электронной плоскости расположены по обе стороны плоскости σ-связей.

p-Электронное облако обусловливает сокращение расстояния между атомами углерода. В молекуле бензола они одинаковы и равны 0,14 нм. В случае простой и двойной связи эти расстояния составили бы соответственно 0,154 и 0,134 нм. Значит, в молекуле бензола нет простых и двойных связей. Молекула бензола - устойчивый шестичленный цикл из одинаковых СН-групп, лежащих в одной плоскости. Все связи между атомами углерода в бензоле равноценны, чем и обусловлены характерные свойства бензольного ядра. Наиболее точно это отражает структурная формула бензола в виде правильного шестиугольника с окружностью внутри (I). (Окружность символизирует равноценность связей между атомами углерода.) Однако часто пользуются и формулой Кекуле с указанием двойных связей (II):

Бензольное ядро обладает определенной совокупностью свойств, которую принято называть ароматичностью.

Гомологический ряд, изомерия, номенклатура

Условно арены можно разделить на два ряда. К первому относят производные бензола (например, толуол или дифенил), ко второму - конденсированные (полиядерные) арены (простейший из них - нафталин):

Гомологический ряд бензола имеет общую формулу С n Н 2 n -6 . Гомологи можно рассматривать как производные бензола, в котором один или несколько атомов водорода замещены различными углеводородными радикалами. Например, С 6 Н 5 -СН 3 - метилбензол или толуол, С 6 Н 4 (СН 3) 2 - диметилбензол или ксилол, С 6 Н 5 -С 2 Н 5 - этилбензол и т.д.

Так как в бензоле все углеродные атомы равноценны, то у первого его гомолога - толуола - изомеры отсутствуют. У второго гомолога - диметилбензола - имеются три изомера, отличающиеся взаимным расположением метильных групп (заместителей). Это орто- (сокращенно о-), или 1,2-изомер, в нем заместители находятся у соседних атомов углерода. Если заместители разделены одним атомом углерода, то это мета- (сокращенно м-) или 1,3-изомер, а если они разделены двумя атомами углерода, то это пара- (сокращенно п-) или 1,4-изомер. В названиях заместители обозначаются буквами (о-, м-, п-) или цифра­ми.

Физические свойства

Первые члены гомологического ряда бензола - бесцветные жидкости со специфическим запахом. Плотность их меньше 1 (легче воды). В воде нерастворимы. Бензол и его гомологи сами являются хорошими растворителями для многих органических веществ. Арены горят коптящим пламенем ввиду высокого содержания углерода в их молекулах.

Химические свойства

Ароматичность определяет химические свойства бензола и его гомологов. Шестиэлектронная π-система является более устойчивой, чем обычные двухэлектронные π-связи. Поэтому реакции присоединения менее характерны для ароматических углеводородов, чем для непредельных углеводородов. Наиболее характерными для аренов являются реакции замещения. Таким образом, ароматические углеводороды по своим химическим свойствам занимают промежуточное положение между предельными и непредельными углеводородами.

I. Реакции замещения

1. Галогенирование (с Cl 2 , Вr 2)

2. Нитрование

3. Сульфирование

4. Алкилирование (образуются гомологи бензола) - реакции Фриделя-Крафтса

Алкилирование бензола происходит также при его взаимодействии с алкенами:

Дегидрированием этилбензола получают стирол (винилбензол):

II. Реакции присоединения

1. Гидрирование

2. Хлорирование

III. Реакции окисления

1. Горение

2С 6 Н 6 + 15O 2 → 12СO 2 + 6Н 2 O

2. Окисление под действием КМnO 4 , К 2 Сr 2 O 7 , HNO 3 и др.

Не происходит химической реакции (сходство с алканами).

Свойства гомологов бензола

В гомологах бензола различают ядро и боковую цепь (алкильные радикалы). По химическим свойствам алкильные радикалы подобны алканам; влияние бензольного ядра на них проявляется в том, что в реакциях замещения всегда участвуют атомы водорода у атома углерода, непосредственно связанного с бензольным ядром, а также в более легкой окисляемости С-Н связей.

Влияние электронодонорного алкильного радикала (например, -СН 3) на бензольное ядро проявляется в повышении эффективных отрицательных зарядов на атомах углерода в орто- и пара-положениях; в результате облегчается замещение связанных с ними атомов водорода. Поэтому гомологи бензола могут образовывать тризамещенные продукты (а бензол обычно образует монозамещенные производные).

Ароматические химические соединения, или арены, представляют собой большую группу карбоциклических соединений, в молекулах которых содержится устойчивый цикл из шести углеродных атомов. Она носит название «бензольное кольцо» и обуславливает особые физические и химические свойства аренов.

К ароматическим углеводородам относится в первую очередь бензол и всевозможные его гомологи и производные.

В молекулах аренов может содержаться несколько бензольных колец. Такие соединения называют многоядерными ароматическими соединениями. Например, нафталин - всем известный препарат для защиты шерстяных изделий от моли.

Бензол

Этот простейший представитель аренов состоит только из бензольного кольца. Его молекулярная формула С 6 Η 6 . Структурную формулу молекулы бензола чаще всего представляют циклической формой, предложенной А. Кекуле в 1865 году.

Достоинством этой формулы является верное отражение состава и равноценности всех атомов С и Н в кольце. Однако она не могла объяснить многих химических свойств аренов, поэтому утверждение о наличии трех сопряженных двойных связей С=С является ошибочным. Это стало известно лишь с появлением современной теории связей.

Между тем и сегодня часто встречается написание формулы бензола способом, предложенным Кекуле. Во-первых, с ее помощью удобно записывать уравнения химических реакций. Во-вторых, современные химики видят в ней лишь символ, а не реальную структуру. Строение молекулы бензола сегодня передают различными типами структурных формул.

Строение бензольного кольца

Главной особенностью бензольного ядра можно назвать отсутствие в нем одинарных и двойных связей в традиционном понимании. В соответствии с современными представлениями молекула бензола представляется плоским шестиугольником с длинами сторон равными 0,140 нм. Получается, что длина связи С-С в бензоле является промежуточным значением между одинарной (ее длина 0,154 нм) и двойной (0,134 нм). В той же плоскости лежат и связи С-Н, образующие с ребрами шестиугольника угол в 120°.

Каждый атом С в структуре бензола находится в sp2-гибридном состоянии. Он соединен посредством трех своих гибридных орбиталей с двумя атомами С, расположенными по соседству, и одним атомом Н. То есть образует три s-связи. Еще одна, но уже негибридизованная его 2р-орбиталь, перекрывается с такими же орбиталями соседних атомов С (справа и слева). Ось ее перпендикулярна плоскости кольца, а значит перекрывание орбиталей происходит над и под ней. При этом образуется общая замкнутая π-электронная система. Из-за равнозначного перекрывания 2р-орбиталей шести атомов С происходит своего рода «уравнивание» связей С-С и С=С.

Результатом этого процесса является сходство таких «полуторных» связей и с двойными, и с одинарными. Этим объясняется тот факт, что проявляют арены химические свойства, характерные и для алканов, и для алкенов.

Энергия углерод-углеродной связи в бензольном кольце равняется 490 кДж/моль. Что также является также средней величиной между энергиями простой и кратной двойной связи.

Номенклатура аренов

Основой названий ароматических углеводородов является бензол. Атомы в кольце нумеруют со старшего заместителя. Если же заместители равнозначны, то нумерацию осуществляют по кратчайшему пути.

Для многих гомологов бензола часто используют тривиальные названия: стирол, толуол, ксилол и т. д. Для отражения взаимного расположения заместителей принято использовать приставки οртο-, мета-, пара-.

Если в молекуле имеются функциональные группы, например, карбонильная или карбоксильная, то молекулу арена рассматривают как соединенный с ней ароматический радикал. Например, -С 6 Η 5 - фенил, -C 6 Η 4 - фенилен, С 6 Η 5 —СΗ 2 — - бензил.

Физические свойства

Первые представители в гомологическом ряду бензола - это бесцветные жидкости, имеющие специфичес-кий запах. Их вес легче воды, в которой они практически не растворяются, но хорошо растворяются в большинстве органических растворителей.

Все ароматические углеводороды горят с появлением коптящего пламени, что объясняется высоким содержанием С в молекулах. Температуры плавления и кипения их повышаются с увеличением значений молекулярных масс в гомологическом ряду бензола.

Химические свойства бензола

Из разнообразных химических свойств аренов реакции замещения следует упомянуть отдельно. Также весьма значимы некоторые реакции присоединения, осуществляющиеся в особых условиях, и процессы окисления.

Реакции замещения

Довольно подвижные π-электроны бензольного кольца, способны очень активно реагировать с атакующими электрофилами. В таком электрофильном замещении участвует само бензольное ядро в бензоле и связанная с ним углеводородная цепь в его гомологах. Механизм этого процесса довольно подробно изучен органической химией. Химические свойства аренов, связанные с атакой электрофилов, проявляются посредством трех стадий.

• Первая стадия. Появление π-комплекса из-за связывания π-электронной системы бензольного ядра с частицей Х + , которая связывается с шестью π-электронами.

Бромирование бензола в присутствии бромидов железа или алюминия без нагревания приводит к получению бромбензола:

C 6 Η 6 + Br 2 —> C 6 Η 5 -Br + ΗBr.

Нитрование смесью азотной и серной кислот приводит к получению соединений с нитрогруппой в кольце:

C 6 Η 6 + ΗONO 2 —> C 6 Η 5 —NO 2 + Η 2 O.

Сульфирование осуществляется бисульфониевым ионом, образующимся в результате реакции:

3Η 2 SO 4 ⇄ SO 3 Η + + Η 3 O + + 2ΗSO 4 - ,

или триоксид серы.

Соответствует данному химическому свойству аренов реакция:

C 6 H 6 + SO 3 H + —> C 6 H 5 —SO 3 H + H + .

Реакции алкильного и ацильного замещения, или реакции Фриделя-Крафтса, проводят в присутствии безводного AlCl 3 .

Эти реакции маловероятны для бензола и протекают с трудом. Присоединение галогеноводородов и воды к бензолу не происходит. Однако при очень высоких температурах в присутствии платины возможна реакция гидрирования:

С 6 Η 6 + 3Н 2 —> С 6 Н 12 .

При облучении ультрафиолетом к молекуле бензола могут присоединиться молекулы хлора:

С 6 Η 6 + 3Cl 2 —> C 6 Η 6 Cl 6 .

Реакции окисления

Бензол весьма устойчив к окислителям. Так, он не обесцвечивает розовый раствор перманганата калия. Однако в присутствии оксида ванадия он может окисляться кислородом воздуха до малеиновой кислоты:

С 6 Н 6 + 4О —> СООΗ-СΗ=СΗ-СООΗ.

На воздухе бензол горит с появлением копоти:

2C 6 Η 6 + 3O2 → 12C + 6Η 2 O.

Химические свойства аренов

1. Замещение.

Правила ориентации

Какое именно положение (о-, м- или п-) займет заместитель в ходе взаимодействия электрофильного агента с бензольным кольцом определяется правилами:

• если в бензольном ядре уже имеется какой-либо заместитель, то именно он направляет входящую группу в определенное положение;
• все ориентирующие заместители делят на две группы: ориентанты первого рода направляют поступающую группу атомов в орто- и пара-положения (—NΗ 2 , —ОΗ,—СΗ 3 , —С 2 Н 5 , галогены); ориентанты второго рода направляют вступающие заместители в мета-положение (—NO 2 , —SO 3 Η, —СΗО, —СООΗ).

Ориентанты здесь указаны в порядке уменьшения направляющей силы.

Стоит отметить, что такое разделение заместителей группы является условным, из-за того, в большинстве реакций наблюдается образование всех трех изомеров. Ориентанты же влияют лишь на то, какой из изомеров будет получен в большем количестве.

Получение аренов

Основными источниками аренов являются сухая перегонка каменного угля и нефтепереработка. В каменноугольной смоле содержится огромное количество всевозможных ароматических углеводородов. В некоторых сортах нефти содержится до 60% аренов, которые несложно выделить простой перегонкой, пиролизом или крекингом.

Способы синтетического получения и химические свойства аренов зачастую бывают взаимосвязаны. Бензол, как и его гомологи, получают одним из следующих способов.

1. Риформинг нефтепродуктов. Дегидрирование алканов - важнейший промышленный способ синтеза бензола и многих его гомологов. Реакцию ведут при пропускании газов над нагретым катализатором (Pt, Cr 2 O 3 , оксиды Mo и V) при t = 350-450 о С:

С 6 Н 14 —> С 6 Η 6 + 4Η 2 .

2. Реакция Вюрца-Фиттига. Она осуществляется через стадию получения металлорганических соединений. В итоге реакции возможно получение нескольких продуктов.

3. Тримеризация ацетилена. Сам ацетилен, как и его гомологи способны образовывать арены при нагревании с катализатором:

3С 2 Η 2 —> С 6 Η 6 .

4. Реакция Фриделя-Крафтса. Выше уже был рассмотрен в химических свойствах аренов способ получения и превращения гомологов бензола.

5. Получение из соответствующих солей. Бензол можно выделить при перегонке солей бензойной кислоты со щелочью:

C 6 Η 5 —COONa + NaOΗ —> C 6 Η 6 + Na 2 CO 3 .

6. Восстановлением кетонов:

C 6 Η 5 -CO-CΗ 3 + Zn + 2ΗCl —> C 6 Η 5 -CΗ 2 -CΗ 3 + Η 2 O + ZnCl 2 ;

CΗ 3 -C 6 Η 5 -CO-CΗ 3 + NΗ 2 -NΗ 2 —> CΗ 3 -C 6 Η 5 -CΗ 2 -CΗ 3 + Η 2 O.

Применение аренов

Химические свойства и области применения аренов имеют прямую взаимосвязь, поскольку основная часть ароматических соединений идет для дальнейшего синтеза в химическом производстве, а не используется в готовом виде. Исключение составляют вещества, применяемые в качестве растворителей.

Бензол С 6 Η 6 применяется по большей части в синтезе этилбензола, кумола и циклогексана. На его основе получают полупродукты для изготовления различных полимеров: каучуков, пластмасс, волокон, красителей, ПАВ, инсектицидов, лекарств.

Толуол С 6 Н 5 -СН 3 используют при производстве красителей, лекарств и взрывчатых веществ.

Ксилолы С 6 Η 4 (СΗ 3) 2 в смешанном виде (технический ксилол) применяются в качестве растворителя или исходного препарата для синтеза органических веществ.

Изопропилбензол (или кумол) С 6 Η 4 -СΗ(СΗ 3) 2 является исходным реагентом для синтеза фенола и ацетона.

Винилбензол (стирол) C 6 Η 5 -CΗ=СΗ 2 является сырьем для получения важнейшего полимерного материала - полистирола.

АРЕНЫ (ароматические углеводороды)

Арены или ароматические углеводороды – это соединения, молекулы которых содержат устойчивые циклические группы атомов (бензольные ядра) с замкнутой системой сопряженных связей.

Почему "Ароматические"? Т.к. некоторые из ряда веществ имеют приятный запах. Однако в настоящее время в понятие "ароматичность" вкладывается совершенно иной смысл.

Ароматичность молекулы означает ее повышенную устойчивость, обусловленную делокализацией π-электронов в циклической системе.

Критерии ароматичности аренов:

1. Атомы углерода в sp 2 -гибридизованном состоянии образуют цикл.
2. Атомы углерода располагаются в одной плоскости (цикл имеет плоское строение).

Замкнутая система сопряженных связей содержит

4n+2 π-электронов (n – целое число).

R (+I ); - OH (+M,-I ); - OR (+M,-I ); - NH 2 (+M,-I ); - NR 2 (+M,-I ) +M-эффект в этих группах сильнее, чем -I-эффект.

Ориентанты 1-го рода, повышая электронную плотность в бензольном кольце, увеличивают его активность в реакциях электрофильного замещения по сравнению с незамещенным бензолом.

Особое место среди ориентантов 1-го рода занимают галогены, проявляющие электроноакцепторные свойства:

-F (+M<–I ), -Cl (+M<–I ), -Br (+M<–I ).

Являясь орто-пара -ориентантами, они замедляют электрофильное замещение. Причина - сильный –I -эффект электроотрицательных атомов галогенов, понижащий электронную плотность в кольце.

Ориентанты 2-го рода (мета -ориентанты) направляют последующее замещение преимущественно в мета -положение.
К ним относятся электроноакцепторные группы:

-NO 2 (–M, –I ); -COOH (–M, –I ); -CH=O (–M, –I ); -SO 3 H (–I ); -NH 3 + (–I ); -CCl 3 (–I ).

Ориентанты 2-го рода уменьшают электронную плотность в бензольном кольце, особенно в орто - и пара -положениях. Поэтому электрофил атакует атомы углерода не в этих положениях, а в мета -положении, где электронная плотность несколько выше.
Пример:

Таким образом, легкость электрофильного замещения для соединений (приведенных в качестве примеров) уменьшается в ряду: