Ацетоуксусная кислота (формула СН 3 ·CO·СН 2 СООН) - органическая кетокислота; промежуточный продукт обменажирных кислотиаминокислот. Ацетоуксусная кислота - органическое соединение из группы β-кетокислот.

Для ацетоуксусной кислоты характерна кето-енольная таутомерия. В результатеиндуктивного эффектакетогруппыацетоуксусная кислота является более «кислой», чем её основа -масляная кислота.

Ацетоуксусная кислота реагирует с галогенами(хлоромилибромом), которые разлагают её до соответствующегогалогеноводорода,углекислого газаи галоидацетона (хлор- или бромацетона):

Реакции кетонного расщепления ацетоуксусного эфира

35.Гетерофункциональные производные бензольного ряда как лекарственные средства. Салициловая кислота и ее производные (ацетилсалициловая кислота, фенилсалицилат, метилсалицилат).

Среди монофункциональных производных бензола особое место занимает производное с карбоксильной группой - бензойная кислота͵ применяемая в медицинœе в виде натриевой соли (натрия бензоат) как отхаркивающее средство.

Бензойная кислота в свободном виде встречается в некоторых смолах и бальзамах, а также клюкве, бруснике, но чаще содержится в связанном виде. Как гетерофункциональное соединение п- аминофенол образует производные по каждой функциональной группе в отдельности и одновременно по двум функциональным группам. п-Аминофенол ядовит. Интерес для медицины представляют его производные – парацетамол, фенацетин, оказывающие анальгетическое (обезболивающее) и жаропонижающее действие.

Парацетамол является N-ацетильным производным п-аминофенола. Фенацетин получается при ацетилировании этилового эфира п-аминофенола, называемого фенетидином.

Эфиры ароматических аминокислот обладают общим свойством – способностью в какой-либо степени вызывать местную анестезию, ᴛ.ᴇ. потерю чувствительности. Особенно заметно это свойство выражено у пара- производных. В медицинœе используют анестезин и новокаин. Новокаин применяют в виде соли (гидрохлорида), что связано с крайне важно стью повышения его растворимости в воде.

п-Аминобензойная кислота является фактором роста микроорганизмов и участвует в синтезе фолиевой кислоты, при недостатке или отсутствии которой микроорганизмы погибают. Название кислоты связано с выделœением ее из листьев шпината (от лат. folium – лист). Фолиевая кислота играет важную роль в метаболизме нуклеиновых кислот и белков; в организме человека не синтезируется.

Фолиевая кислота (витамин В) включает три структурных фрагмента - ядро птеридина, п-аминобензойную и L-глутаминовую кислоты. Обе функциональные группы п- аминобензойной кислоты участвуют в образовании связей с двумя другими компонентами.

Салициловая кислота относится к группе гидроксибензойных кислот. Как о-гидроксибензойная кислота она легко декарбоксилируется при нагревании с образованием фенола.

Салициловая кислота растворима в воде, дает интенсивное окрашивание с хлоридом железа(III) (качественное обнаружение фенольной гидроксильной группы). Она оказывает антиспазматическое, жаропонижающее и антигрибковое действие, но как сильная кислота (рКа 2,98) вызывает раздражение пищеварительного тракта и в связи с этим применяется только наружно. Внутрь применяют ее производные – соли или эфиры. Салициловая кислота способна образовывать производные по любой функциональной группе. Практическое значение имеют салицилат натрия, сложные эфиры по СООН-группе (метилсалицилат, фенилсалицилат (салол)) и ОН-группе – ацетилсалициловая кислота (аспирин). Перечисленные производные (кроме салола) оказывают анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие. Метилсалицилат из-за раздражающего действия используется наружно в составе мазей. Салол применяется как дезинфицирующее средство при кишечных заболеваниях и примечателœен тем, что в кислой среде желудка не гидролизуется, а распадается только в кишечнике, в связи с этим используется также в качестве материала для защитных оболочек некоторых лекарственных средств, которые не стабильны в кислой среде желудка.

Из других производных салициловой кислоты большое значение имеет п- аминосалициловая кислота (ПАСК) как противотуберкулезное средство. ПАСК является антагонистом п-аминобензойной кислоты, крайне важно й для нормальной жизнедеятельности микроорганизмов. Другие изомеры таким действием не обладают. м-Аминосалициловая кислота является высокотоксичным веществом.

фенилсалицилат

Антисептическое средство, расщепляясь в щелочном содержимом кишечника, высвобождает салициловую кислоту и фенол. Салициловая кислота оказывает жаропонижающее и противовоспалительное действие, фенол активен в отношении патогенной микрофлоры кишечника.Оказывает некоторое уроантисептическое действие.По сравнению с современными противомикробными ЛС фенилсалицилат менее активен, но малотоксичен, не раздражает слизистую оболочку желудка, не вызывает дисбактериоза и др.осложнений противомикробной терапии.

метилсалицилат представляет собой жидкость, обладающую противовоспалительным, обезболивающим, раздражающим и отвлекающим действием. Препарат назначают при ревматизме, радикулите, артрите, экссудативном плеврите.

Введение

Цели работы определены следующим образом:

1. Изучить строение и свойства, а также особенности строения ацетоуксусного эфира (АУЭ) на основе электронных представлений;

2. Рассмотреть особенности строения и свойств других в - дикарбонильных соединений;

3. Изучить кето-фенольную таутомерию моно- и в-дикарбонильных соединений экспериментально;

4. Изучить двойственную реакционную способность на примере АУЭ;

5. Изучить синтезы на основе АУЭ.

Задачи работы:

1. Подтвердить строение и свойства АУЭ на основе эксперимента;

2. Доказать связь ацетоуксусного эфира с другими классами органических соединений.

Обзор литературы

Класификация дикарбонильных соединений

Таблица 1. Физические свойства некоторых альдегидо- и кетокислот

В таблице 1 приведены некоторые физические свойства первых представителей гомологического ряда альдегидо- и кетокислот. В сравнении с предельными одноосновными карбоновыми кислотами с той же молекулярной массой, оксокислоты заметно отличаются по физическим свойствам. Альдегидо- и кетокислоты обладают свойствами как карбоновых кислот, так и карбонильных соединений (альдегидов и кетонов). Кроме того они обнаруживают ряд специфических превращений, связанных с присутствием обеих функций и их взаимным влиянием. Оксокислоты проявляют более сильные кислотные свойства по сравнению с незамещенными карбоновыми кислотами. Повышение кислотных свойств связано с довольно сильным электроноакцепторным действием карбонильной группы (- I), которое приводит к усилению мезомерного эффекта карбоксильной группы и увеличению поляризации связи O - H. Индуктивный характер влияния подтверждается достаточно резким падением кислотных свойств по мере удаления карбонильной группы от карбоксильной вследствие затухания индукционного эффекта.

Ацетоуксусная кислота и ее эфир как С - Н кислоты

Гомологический ряд в-кетонокислот начинается ацетоуксусной кислотой. Она может быть получена осторожным омылением ее эфиров или присоединением воды к дикетену:

Важную роль в органическом синтезе играет этиловый эфир этой кислоты:

Он применяется для получения различных кетонов и кислот.

Одной из наиболее важных в синтетическом отношении реакций сложных эфиров, происходящих под действием оснований, является автоконденсация этилацетата, вызываемая этилатом натрия и приводящая к ацетоуксусному эфиру. Эта реакция носит название конденсации Кляйзена.

Этилацетат Ацетоуксусный эфир

Она интересна тем, что должна быть термодинамически невыгодной. Такое предположение оправдывается на практике. Было приложено немало усилий для того, чтобы отыскать условия, при которых выходы продукта конденсации имели практическую значимость.

Механизм конденсации Кляйзена: первая стадия представляет собой образование аниона этилацетата, который, будучи чрезвычайно сильным нуклеофилом, атакует карбонильный атом углерода второй молекулы сложного эфира. Элиминирование этилат-иона приводит далее к эфиру в - кислоты, этилацетоацетату.

С 2 Н 5 О - + Н + - СН 2 СО 2 С 2 Н 5 : - СН 2 СО 2 С 2 Н 5 + С 2 Н 5 ОН

Все эти стадии в итоге приводят к невыгодному положению равновесия и удовлетворительные выходы в - кетоэфиров получают только в том случае, если равновесие оказывается возможным сдвинуть, удаляя один из продуктов. Это может быть достигнуто отгонкой этилового спирта; может, однако, оказаться трудным довести эту отгонку до завершения, а если исходный сложный эфир имеет низкую температуру кипения, то этот метод, естественно неприменим.

С другой стороны, можно применять большой избыток этилата натрия. Этот метод оказывается эффективным, так как этанол - более слабая кислота, чем фенол сложного эфира, и избыток этилата сдвигает равновесие вправо вследствие превращения в-кетоэфира в соль фенола.

Очевидно, что продукт конденсации необходимо получать из соли фенола и выделять в условиях, предотвращающих обратную реакцию распада на исходные реагенты. Наилучшим методом оказывается «замораживание» реакционной смеси, для чего ее вливают в избыток холодной разбавленной кислоты.

Особенностью ацетоуксусного эфира является то, что в одних реакциях он ведет себя как кетон, а в других как непредельный спирт. Эта необычная реакционная способность объясняется тем, что ацетоуксусный эфир представляет собой смесь двух таутомерных форм.

Под таутомерией понимается достаточно быстро устанавливающееся равновесие между изомерами, которые в обычных условиях не могут быть отделены друг от друга. Особенно распространена в органической химии так называемая прототропная таутомерия, при которой таутомерные изомеры отличаются друг от друга положением атома Н с одновременным перераспределением р - электронов. К ней относится триадная прототропная таутомерия.

По существу, прототропная таутомерия соответствует положению, когда одному и тому же основанию, благодаря наличию нескольких центров основности, соответствует несколько сопряженных кислот.

Классическим примером триадной прототропной таутомерии является кето-енольная таутомерия.

Ацетоуксусный эфир обычно существует в виде равновесной смеси кетонного и енольного таутомеров в отношении 92,5 к 7,5.

Кето-форма (92,5%) Енольная форма (7,5%)

Взаимопревращение енольной и кетонной форм ацетоуксусного эфира чрезвычайно чувствительно к катализу основаниями и, в меньшей степени, кислотами.

Однако в том случае, если контакт с веществами кислого или основного характера полностью исключен, скорость взаимного превращения снижается настолько, что оказывается возможным отделить более низкокипящий енол от кето-формы путем фракционной перегонки при пониженном давлении. Разделенные таким образом таутомеры устойчивы в течение сколь угодно долгого времени при хрании в кварцевых сосудах и t0 =800С.

Для установления содержания енольной и кето-форм в равновесной смеси разработан ряд методов. Обычно наиболее точными являются физические методы, так как при проведении химических определений всегда есть опасность сдвига равновесия под влиянием химического воздействия. Для установления состава аллелотропной смеси в случае ацетоуксусного эфира Кнорр применил рефрактометрический метод, он определил показатели преломления чистых десмотропных форм и показатель преломления их аллелотропной смеси.

Таблица 2

На основании того, что в данном случае между изменениями показателей преломления и изменением состава смеси имеется прямая зависимость, Кнорр рассчитал, что ацетоуксусный эфир содержит 2% енола и 98% кето-формы. Однако в дальнейшем было показано, что в этом случае рефрактометрический метод оказался непригодным вследствие того, что стекло призмы катализирует кето-енольное превращение ацетоуксусного эфира. Впоследствии было произведено определение показателя преломления тщательно очищенных обеих десмотропных форм ацетоуксусного эфира с учетом их изомеризации во время измерения. На основании этих данных было установлено, что обычный ацетоуксусный эфир содержит 7,4% енола.

Химическое определение содержания енольной и кето-форм может быть применено только в том случае, когда известно, что под влиянием реагента не происходит сдвига равновесия во время опыта. Вследствие этого реакция с FeCl3 не может быть применена.

Химический метод определения состава кето-енольной смеси был разработан Мейером. Он основан на том, что енольная форма практически моментально реагирует с бромом. Определение производят следующим образом. К спиртовому раствору ацетоуксусного эфира при - 70 С прибавляют избыток брома; поскольку нарушенное при бромировании равновесие постепенно вновь восстанавливается за счет перехода кето-формы в енол, избыток брома уничтожают путем добавления б-нафтола. Так как образовавшееся бромкетосоединение, содержание которого соответствует содержанию енола в аллелотропной смеси, количественно реагирует с HI с выделением свободного йода, к исследуемому раствору добавляют KI и серную кислоту; выделившийся йод оттитровывают. Весь процесс можно представить следующей схемой:

Вся работа до оттитровывания йода должна проводиться очень быстро (~ 15 сек).

В этих условиях бромистый водород, обычно способствующий енолизации ацетоуксусного эфира, не оказывает каталитического действия. Таким путем было установлено, что ацетоуксусный эфир содержит 7,7% енольной и 92,3% кето-формы. Свежеперегнанный эфир значительно более богат енольной формой, так как последняя имеет более низкую температуру кипения, чем кето-форма, вследствие чего положение равновесия кето-форма енол частично сдвигается вправо.

В различных растворителях содержание енольной формы различно: чем более полярен растворитель, тем большее содержание кетонной формы:

Таблица 3. Содержание енольной формы в различных растворителях

Химические свойства ацетоуксусного эфира

енольный дикарбонильный эфир ацетоуксусный

1. Алкилирование ацетоуксусного эфира.

Анионы сложных эфиров типа ацетоуксусного могут быть проалкилированы алкилгалогенидами. Сложный эфир превращается при действии сильного основания в енолят-анион, и последний далее алкилируется по SN2 реакции алкилгалогенидом. Обычно преобладает С - алкилирование.

Ацетоуксусный эфир может быть гидролизован в кислых условиях до соответствующих кислот, которые при нагревании легко декарбоксилируются. Из алкилацетоуксусных эфиров при этом образуются метилалкилкетоны:

2. Ацилирование ацетоуксусного эфира.

Анионы сложных эфиров взаимодействуют с ацилгалогенидами, образуя продукты ацилирования. Эти реакции осуществляются с наибольшим успехом, если использовать для получения соли енола, а гидрид натрия, так как в этом случае не происходит образования спирта, способного реагировать с ацилгалогенидом.

3. Синтезы с АУЭ.

АУЭ широко используется в органическом синтезе. С его помощью можно синтезировать кетоны, модифицировать эфир с образованием различных производных. Целый ряд дополнительных возможностей для синтеза обеспечивают еноляты АУЭ, которые способны подвергаться алкилированию и ацилированию с образованием разнообразных замещенных ацетоуксусного эфира. В отличае от натриймалонового эфира эти реакции могут протекать как по атому гидроксильного кислорода, так и по соседнему углеродному атому. Механзм реакций SN2 в качестве нуклеофила выступает енолят - ион.

Направление замещения определяется несколькими факторами. Наиболее важным является природа реагента R - X. Чем более мягкой кислотой будет уходящая группа «Х», тем легче будет идти реакция по мягкому реакционному центру - атому углерода. Это и происходит при алкилировании енолята - аниона алкил - йодидами и - бромидами.

Возможности применения АУЭ в синтезах разнообразных продуктов расширяются благодаря его способности подвергаться расщеплению в двух направлениях. При нагревании с разбавленными растворами щелочей или кислот происходит распад образующейся после гидролиза ацетоуксусной кислоты с образованием кетонов. Обработка концентрированными растворами щелочей приводит к образованию из АУЭ двух молекул уксусной кислоты (кислотное расщепление):

Механизм кислотного расщепления состоит в нуклеофильной атаке гидроксил-ионом карбонильного углерода, несущего частичный положительный заряд. После присоединения гидроксида неустойчивый продукт распадается.

Биосинтез ВЖК. Строение пальмитатсинтазного комплекса. Химизм и регуляция процесса.

Биосинтез жирных кислот. Высшие жирные кислоты могут быть синтезированы в организме из метаболитов углеводного обмена. Исходным соединением для этого биосинтеза является ацетил-КоА , образующийся в митохондриях из пирувата – продукта гликолитического распада глюкозы. Место синтеза жирных кислот – цитоплазма клеток, где имеется мультиферментный комплекссинтетаза высших жирных кислот . Этот комплекс состоит из шести ферментов, связанных с ацилпереносящим белком , который содержит две свободные SH-группы (АПБ-SH). Синтез происходит путём полимеризации двууглеродных фрагментов, конечным продуктом его является пальмитиновая кислота – насыщенная жирная кислота, содержащая 16 атомов углерода. Обязательными компонентами, участвующими в синтезе, являются НАДФН (кофермент, образующийся в реакциях пентозофосфатного пути окисления углеводов) и АТФ.

Ацетил-КоА поступает из митохондрий в цитоплазму при помощи цитратного механизма (рисунок 20.1). В митохондриях ацетил-КоА взаимодействует с оксалоацетатом (фермент –цитратсинтаза ), образующийся цитрат переносится через митохондриальную мембрану при помощи специальной транспортной системы. В цитоплазме цитрат реагирует с HS-КоА и АТФ, вновь распадаясь на ацетил-КоА и оксалоацетат (фермент – цитратлиаза ). Начальной реакцией синтеза жирных кислот является карбоксилирование ацетил-КоА с образованием малонил-КоА (рисунок 20.2). Фермент ацетил-КоА-карбоксилаза активируется цитратом и ингибируется КоА-производными высших жирных кислот.

Затем ацетил-КоА и малонил-КоА взаимодействуют с SH-группами ацилпереносящего белка

Синтез ЖК «похож» на β-окисление, но на Продукт реакции взаимодействует с новой молекулой малонил-КоА и цикл многократно повторяется вплоть до образования остатка пальмитиновой кислоты, но наоборот: процесс циклический, но в конце каждого цикла происходит удлинение цепи ЖК на 2 углеродных атома. В конце синтеза пальмитиновой кислоты происходит отщепление АПБ. Процесс синтеза осуществляется пальмитатсинтетазным комплексом. Это доменный белок (состоит из 1 ППЦ, которая в нескольких участках формирует домен, в третичной структуре обладающий ферментативной активностью).

Включает в себя 6 участков, обладающих ферментативной активностью. Все вместе они объединены в АПБ, который связан с фосфопантонеатом (фосфорилированная пантотеновая кислота с SH-группой на конце). На этом конце и протекают все реакции, то есть S не выделяется в среду. Пальмитатсинтетаза имеет 2 функциональные единицы, каждая из которых синтезирует 1 пальмитиновую кислоту.

Продукт реакции взаимодействует с новой молекулой малонил-КоА и цикл многократно повторяется вплоть до образования остатка пальмитиновой кислоты.

Основные особенности биосинтеза жирных кислот по сравнению с β-окислением:

· синтез жирных кислот в основном осуществляется в цитоплазме клетки, а окисление – в митохондриях;

· участие в процессе связывания СО2 с ацетил-КоА;

· в синтезе жирных кислот принимает участие ацилпереносящий белок, а в окислении – коэнзим А;

· для биосинтеза жирных кислот необходимы окислительно-восстановительные коферменты НАДФН, а для β-окисления – НАД+ и ФАД.

Регуляция синтеза жирных кислот Регуляторный фермент синтеза жирных кислот - ацетил-КоА-карбоксилаза

Пути использования ацетил КоА. Механизм образования и значение ацетоуксусной кислоты. Биосинтез кетоновых тел. Кетоацидоз.

Ацетил-КоА, являясь конечным продуктом гликолитического цикла, может использоваться как источник энергии (в цикле Кребса), а также участвовать в синтезе триглицеридов, холестерина, стероидов и образовании кетоновых тел.

Пути использования ацетил-КоА:

1.Идет в ЦТК, выделяется энергия при достаточном кол-ве ЩУК.

2.Биосинтез ЖК.

3.Биосинтез холестерина.

4.Биосинтез кетоновых тел.

Механизм образования и значение ацетоуксусной кислоты. Биосинтез кетоновых тел.

Ацетоуксусная кислота (ацетоацетат) и ацетоуксусный эфир. Простейшая из β-кетонокислот, ацетоуксусная СН3-СО-СН2-СООН.

подобно другим β-кетонокислотам, отличается непрочностью. Уже при слабом нагревании она даже в водныхрастворах

разлагается на ацетон и двуокись углерода. Еще менее прочны ее соли с тяжелыми металлами, разлагающиеся с образованием

ацетона даже при обыкновенной температуре. Ацетоуксусная кислота содержится в моче больных диабетом.

Кетоновые тела - это особая транспортная форма ацетил-КоА.

Под термином «кетоновые (ацетоновые) тела» подразумевают ацетоуксусную кислоту (ацетоацетат) СН3СОСН2СООН, β-

оксимасляную кислоту (β-оксибутират, или D-3-гидроксибутират) СН3СНОНСН2СООН и ацетон СН3СОСН3.

Кетоновые тела образуются в печени. Синтез кетоновых тел протекает в печени, в митохондриях. Синтез кетоновых тел начинается с взаимодействия двух молекул ацетил-КоА, которые под действием фермента тиолазы образуют ацетоацетил-КоА

Реакция катализируется ферментом ацетил-КоА-ацетилтрансферазой (ацетоацетил-КоА-тиолазой).

Затем ацетоацетил-КоА взаимодействует еще с одной молекулой ацетил-КоА.

Реакция протекает под влиянием фермента гидроксиметилглутарил-КоА-синтазы:

Образовавшийся β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА способен под действием

гидроксиметилглутарил-КоА-лиазы расщепляться на ацетоацетат и ацетил-КоА:

Ацетоуксусная кислота способна восстанавливаться при участии НАД-зависимой D-

β-гидроксибутиратдегидрогеназы; при этом образуется D-β-гидроксимасляная

кислота (D-β-гидроксибутират). Следует еще раз подчеркнуть, что фермент

специфичен по отношению к D-стереоизомеру и не действует на КоА-эфиры:

Регуляция синтеза кетоновых тел. Регуляторный фермент синтеза кетоновых тел -

ГМГ-КоА синтаза.

 ГМГ-КоА-синтаза - индуцируемый фермент; его синтез увеличивается при

повышении концентрации жирных кислот в крови. Концентрация жирных кислот в

крови увеличивается при мобилизации жиров из жировой ткани под действием

глюкагона, адреналина, т.е. при голодании или физической работе.

 ГМГ-КоА-синтаза ингибируется высокими концентрациями свободного

кофермента А.

 Когда поступление жирных кислот в клетки печени увеличивается, КоА связывается

с ними, концентрация свободного КоА снижается, и фермент становится активным.

 Если поступление жирных кислот в клетки печени уменьшается, то, соответственно, увеличивается концентрация

свободного КоА, ингибирующего фермент. Следовательно, скорость синтеза кетоновых тел в печени зависит от поступления

жирных кислот.

Кетоацидоз.

В норме концентрация кетоновых тел в крови составляет 1-3 мг/дл (до 0,2 мМ/л), но при голодании значительно увеличивается.

Увеличение концентрации кетоновых тел в крови называют кетонемией, выделение кетоновых тел с мочой - кетонурией.

Накопление кетоновых тел в организме приводит к кетоацидозу: уменьшению щелочного резерва (компенсированному ацидозу), а в тяжёлых случаях - к сдвигу рН (некомпенсированному ацидозу.Ацидоз достигает опасных величин при сахарном диабете, так как концентрация кетоновых тел при этом заболевании может доходить до 400-500 мг/дл. Тяжёлая форма ацидоза - одна из основных причин смерти при сахарном диабете. Накопление протонов в крови нарушает связывание кислорода

гемоглобином, влияет на ионизацию функциональных групп белков, нарушая их кон-формацию и функцию. Накопление кетоновых тел в организме называется кетозом. Кетоз сопровождается кетонемией и кетонурией. Кетоз бывает физиологическим и патологическим. Физиологический кетоз возникает при голодании, длительной мышечной работе и у новорожденных, патологический – при сахарном диабете. Накоплению кетоновых тел способствуют катехоламины и СТГ. Инсулин снижает синтез кетоновых тел.