К какому виду эмульсий относится молоко. Применение эмульсий

Эмульсии - это дисперсные системы с жидкой дисперсионной средой и жидкой дисперсной фазой (тип Ж/Ж).

Примерами природных эмульсий могут служить молоко (а также получаемые из него сливки и сметана), млечный сок растений, растительные масла, сырая нефть, битумы. Кровь человека и животных тоже в первом приближении можно рассматривать как эмульсию, в которой форменные элементы крови – эритроциты, лейкоциты и др., - состоящие из полужидкой цитоплазмы, играют роль капель дисперсной фазы. Искусственным путём получаются промышленные латексы, окрасочные эмульсии, консистентные смазки. К эмульсиям относятся многие косметические кремы, мази, парфюмерные средства и др., а также целый ряд лекарственных форм. В форме эмульсий удаётся облегчить приём вязких масел, смягчить раздражающее действие на слизистую оболочку желудка некоторых лекарственных средств, облегчить дозирование, а также замаскировать неприятный вкус эфирных масел. В ряде случаев при применении лекарственных средств в виде эмульсий можно улучшить терапевтический эффект. Особенно ценны эмульсии в детской фармакотерапии.

Получают эмульсии как конденсационными, так и диспергационными методами, но чаще применяют диспергирование (механическое или ультразвуковое). Ранее говорилось, что общим условием образования дисперсных систем является практически полная или частичная нерастворимость вещества дисперсной фазы в среде. Поэтому жид­кости, образующие различные фазы в эмульсиях, должны сильно различаться по полярности. В связи с этим различают два основных типа эмульсий - прямые , с каплями неполярной жидкости в полярной среде, и обратные , с каплями полярной жидкости в неполярной среде. Наибольшее распространение имеют эмульсии, в которых одна из фаз - вода. В этих случаях вторую фазу образует неполярная или малополярная жидкость, называемая в общем случае маслом (например, растительные масла, а также бензол, хлороформ, и т. п.). Поэтому прямые эмульсии часто называют эмульсиями типа "масло в воде " (М/В), а обратные - типа "вода в масле " (В/М). В общем случае словом "вода" обозначается более полярная жидкость, а словом "масло" - менее полярная, даже если они имеют отличную от воды и масла природу. Так, например, эмульсия ртути в бензоле относится к типу В/М.

В зависимости от объёмной концентрации дисперсной фазы эмульсии подразделяют на три класса: разбавленные (концентрация не превышает 0,1%), концентрированные (0,1 ¸ 74%) и высококонцентрированные или желатинированные (> 74%), которые по структуре близки к пенам.

Разбавленные эмульсии относительно устойчивы, поскольку вероятность столкновения частиц при малой частичной концентрации невелика. Однако столкновение капелек, не защищённых стабилизатором, заканчивается их слиянием (коалесценцией ). Во многих отношениях поведение разбавленных эмульсий с мелкими каплями близко к поведению лиофобных золей (разрушение при введении электролитов подчиняется правилу Шульце - Гарди, многозарядные ионы вызывают перезарядку, в устойчивых эмульсиях наблюдается заметный электрофорез и т. п.).



В промышленности, в быту, а также в качестве лекарственных форм чаще всего используются концентрированные и желатинированные эмульсии. Подавляющее большинство применяемых на практике эмульсий относятся к классу концентрированных, хотя объёмная концентрация дисперсной фазы может в них колебаться в очень широких пределах. Такие эмульсии не могут существовать без стабилизации, так как близко находящиеся друг к другу капли будут часто сталкиваться и коалесцировать, что быстро приведёт к полному расслоению.

Граница между двумя классами концентрированных и высококонцентрированных эмульсий определяется тем, что капли дисперсной фазы могут сохранять сферическую форму вплоть до объёмной доли, соответствующей плотной упаковке шаров (74%). Поэтому дальнейшее увеличение концентрации, характерное для высококонцентрированных эмульсий, неизбежно связано с деформацией капель, приводящей к появлению новых свойств.

Высококонцентрированные эмульсии готовят при интенсивном механическом воздействии посредством постепенного введения малых объёмов вещества дисперсной фазы в дисперсионную среду, содержащую эффективный эмульгатор, например, желатин. Такие эмульсии представляют собой желеподобные системы, которые обладают даже некоторой упругостью и прочностью (иногда их можно резать ножом). Твёрдообразные свойства таким эмульсиям придаёт ориентированное расположение сольватированных молекул эмульгатора в системе прослоек дисперсионной среды. Эти тонкие прослойки образуют пространственный каркас, ячейки которого заполнены жидкостью дисперсной фазы.

Разрушение эмульсий, как и других дисперсных систем, происходит различными путями, из которых в практическом отношении наиболее важны седиментация и коалесценция. Седиментация в эмульсиях, в особенности типа М/В, как правило, проявляется во всплывании частиц дисперсной фазы (например, образование сливок при стоянии молока). Во многих случаях она сопровождается флокуляцией, т. е. собиранием капелек в гроздья, хлопья и т. п. Всплывшие на поверхность капли соприкасаются друг с другом и при определённых условиях могут сливаться, т. е. коалесцировать.

Коалесценция является следствием нарушения агрегативной устойчивости и заключается в полном слиянии капелек. Более крупные капли, возникающие при слиянии, в соответствии с законом Стокса всплывают быстрее, что приводит к нарушению и седиментационной устойчивости. В отличие от флокуляции коалесценция необратима. Таким образом, оба вида устойчивости в эмульсиях тесно связаны и взаимно обусловлены. Их нарушение в итоге может привести к полному расслаиванию – разделению эмульсии на два жидких слоя. Поэтому агрегативно устойчивые эмульсии могут быть получены только с применением эффективных стабилизаторов, называемых в данном случае эмульгаторами . В качестве эмульгаторов обычно используются поверхностно-активные вещества (ПАВ) различной природы. Однако возможен ещё один способ стабилизации эмульсий - введением тонкодисперсных порошков, размеры частиц которых намного меньше размеров капель (в десятки и сотни раз).

Устойчивость эмульсий характеризуют двумя величинами – 1) временем полного расслаивания столба эмульсии на два слоя или 2) временем жизни (до коалесценции) приведённых в соприкосновение капель дисперсной фазы. В этом случае устойчивость определяется при рассматривании эмульсии под микроскопом.

Тип эмульсии, возникающей при механическом диспергировании, в значительной степени зависит от соотношения объёмов жидкостей: жидкость, присутствующая в существенно большем количестве, обычно становится дисперсионной средой. Если объёмное содержание двух жидкостей примерно равно, то, как отмечалось Ребиндером, при диспергировании обыч­но образуются одновременно эмульсии обоих типов - прямая и обратная. Но после прекращения диспергирования при отстаивании выживает из них та, которая имеет более высокую устойчивость к коалесценции капель и последующему расслаиванию. При этом соотношение стабильности прямой и обратной эмульсий, а, следовательно, и тип эмульсии определяются природой введённого стабилизатора (эмульгатора).

Способность поверхностно-активного эмульгатора обеспечивать устойчивость эмульсии того или другого типа определяется энергией взаимодействия его молекул с полярной и неполярной жидкостями. Это отражается в так называемом правиле Банкрофта :

при эмульгировании дисперсионной средой становится та жидкость, в которой эмульгатор лучше растворим .

В соответствии с этим правилом эмульгаторы с большими числами ГЛБ (гидрофильно-липофильного баланса), такие как, например, олеат натрия или лаурилсульфат натрия, способствуют образованию прямых эмульсий. Наоборот, эмульгаторы с малыми числами ГЛБ (например, олеат кальция, олеиновая кислота) - стабилизируют обратные эмульсии. По-видимому, в механизме стабилизации эмульсий наиболее существенным является наличие адсорбционно-сольватного фактора агрегативной устойчивости. При этом наиболее плотной и обеспечивающей наибольшее расклинивающее давление будет такая структура адсорбционного слоя, при которой бóльшая часть молекулы (или сольватированного иона) эмульгатора будет находиться на внешней поверхности капель.

Это подтверждается и способностью к стабилизации эмульсий тонкодисперсными порошками. При этом порошковые эмульгаторы тоже подчиняются правилу Банкрофта, а именно, защищают от коалесценции капли той жидкости, которая хуже смачивает их частицы, тогда как лучше смачивающая жидкость становится дисперсионной средой. Так, при стабилизации эмульсии, состоящей из капель воды в масляной среде, сажей, частицы сажи размещаются на поверхности капель таким образом, что бóльшая их часть оказывается погружённой в масло. Из-за худшего смачивания вода оттесняется из прослоек между частицами сажи, в результате чего при столкновении капли воды не могут прийти в непосредственный контакт. Соприкасаются только частицы сажи, образующие достаточно прочную оболочку вокруг капель, в результате чего происходит взаимное отталкивание капель воды. И, наоборот, гидрофильный порошок, например, мел, защищает подобной "бронёй" капли масляной фазы в водной дисперсионной среде в эмульсиях противоположного типа. Стабилизация эмульсий порошками может рассматриваться в качестве простейшего и очень наглядного примера структурно-механического барьера как фактора стабилизации дисперсий.

Другим важным фактором агрегативной устойчивости эмульсий является образование двойного электрического слоя на поверхности капель в результате стабилизации ионогенными ПАВ. Следует только подчеркнуть, что этот фактор является наиболее действенным в случае эмульсий типа М/В, где полярные ионогенные группы эмульгатора при адсорбции оказываются на внешней поверхности капель. При этом сталкивающиеся капли в первую очередь испытывают взаимное отталкивание одноимённо заряженных противоионов. ДЭС, характеризующийся значительным электрокинетическим потенциалом, таким образом, является существенным дополнением к структурно-механическому барьеру. Если же эмульсия относится к типу В/М, то ДЭС формируется на внутренней поверхности капель и его роль в отталкивании частиц будет намного меньше, так как электрические силы проявляются на малых расстояниях.

Замена эмульгатора или изменение его природы в результате химических реакций может привести к обращению фаз эмульсии, особенно если объёмное соотношение её фаз близко к 1:1. Например, если к эмульсии оливкового масла в воде (М/В), стабилизированный стеаратом натрия, добавить раствор хлорида кальция, то эмульгатор переходит в кальциевую форму:

2 C 17 H 35 COONa + CaCl 2 = (C 17 H 35 COO) 2 Ca + 2 NaCl.

Возникший стеарат кальция содержит два больших углеводородных радикала, которые с двух сторон экранируют полярный центр, состоящий из иона Са 2+ , соединённого с двумя карбоксильными группами. Такое кальциевое мыло значительно лучше растворимо в масле, чем в воде. В результате при интенсивном встряхивании эмульсия обращается, т. е. масляная фаза становится дисперсионной средой, а водная – дисперсной фазой.

Аналогичное обращение фаз происходит при сбивании масла из сливок. При этом структурно-механический барьер на каплях эмульсии, состоящий, главным образом, из белка казеина, разрушается в результате интенсивного механического воздействия. Капли масла сливаются, но при этом захватывают мелкие капельки воды (с растворёнными в ней веществами), ранее бывшей дисперсионной средой молока. Поэтому отделённое от сыворотки и спрессованное сливочное масло всегда содержит множество капель воды, т. е. по существу является эмульсией типа В/М.

На практике, в том числе и в фармацевтической технологии, часто возникает необходимость определения типаобразовавшейся эмульсии. Так, в лечебных целях для внутреннего применения используются эмульсии типа М/В. В виде наружных средств могут применяться эмульсии обоих типов, как М/В, так и В/М. Однако при приготовлении эмульсий следует контролировать тип образующейся эмульсии, так как всегда имеется некоторая вероятность того, что полученная эмульсия будет принадлежать к другому типу. Это может произойти в результате даже небольших ошибок в дозировке эмульгатора и каждой из жидких фаз, в результате обращения фаз при слишком интенсивном встряхивании при получении и др. Для определения типа эмульсий существует несколько способов, принцип которых изложен ниже.

Метод окрашивания . К небольшому количеству эмульсии добавляется водо- или жирорастворимый краситель. После перемешивания капля эмульсии рассматривается под микроскопом. По тому, какая фаза - капельки дисперсной фазы или среда - окрашивается данным красителем, делается вывод о типе. Например, если был использован жирорастворимый краситель судан-III, и под микроскопом видно, что он окрасил в красный цвет капли дисперсной фазы, а дисперсионная среда при этом осталась бесцветной, значит, мы имеем дело с эмульсией типа "масло в воде".

Метод смачивания гидрофобной поверхности осуществляется нанесением капли исследуемой эмульсии на поверхность парафинированной пластины. С парафином при этом соприкасается дисперсионная среда эмульсии, которая ведёт себя соответственно сродству к нему. А именно, эмульсии типа В/М при этом или полностью растекаются по поверхности, или образуют с ней острый краевой угол смачивания, а эмульсии типа М/В не растекаются и образуют тупой или близкий к прямому краевой угол. Таким образом, рассматривая каплю в плоскости пластинки, можно по краевому углу смачивания сделать заключение о типе эмульсии.

Метод разбавления водой . На чистой стеклянной пластинке рядом с каплей исследуемой эмульсии помещается капля дистиллированной воды так, чтобы обе капли пришли в соприкосновение. Эмульсии типа М/В легко смешиваются с водой, так как вода имеет одинаковую природу с дисперсионной средой. При соприкосновении капель воды и прямой эмульсии они быстро сливаются в одну, и происходит разбавление эмульсии. Капля обратной эмульсии долго сохраняет поверхность раздела с каплей воды, так как её неполярная среда не смешивается с водой.

Метод электрической проводимости . Эмульсии типа В/М в отличие от прямых практически не проводят электрический ток, так как он может распространяться только по непрерывной дисперсионной среде. Значит, измеряя электрическую проводимость или сопротивление эмульсии, можно сделать заключение о её типе.

Эмульсии - грубодисперсные системы из взаимно нерастворимых жидкостей. В таких системах одна из жидкостей (дисперсная фаза) взвешена в другой (дисперсионной среде) в виде капелек.

Чаще всего эмульсии состоят из воды и второй жидкости, которую принято называть «масло». Так, к числу «масел» относятся бензин, керосин, бензол, масла минеральные, животные, растительные и другие неполярные жидкости, которые гидрофобны.

Можно диспергировать гидрофобную жидкость в воде, и наоборот, возможно диспергировать воду в гидрофобной жидкости, Следовательно, принципиально могут быть эмульсии двух типов: масло в воде (сокращенно м/в), где дисперсной фазой будет масло, а дисперсионной средой - вода, и вода в масле (сокращенно в/м), когда дисперсная фаза - вода, дисперсионная среда - масло. Примером эмульсии первого типа может служить коровье молоко (эмульсия жира в гидрозоле белка), а эмульсии второго типа - различные медицинские мази (эмульсии воды в масле).

Эмульсии обычно получают механическим диспергированием - эмульгированием одной жидкости в другой сильным перемешиванием, встряхиванием, а в некоторых случаях с помощью ультразвука. В пищевой промышленности и кулинарной практике это выполняется на специальных взбивальных машинах.

Благодаря огромному увеличению поверхности раздела между двумя жидкостями эмульсия приобретает большой запас свободной поверхностной энергии Е и становится термодинамически неустойчивой, такая система будет стремиться самопроизвольно перейти в устойчивое состояние путем уменьшения запаса свободной поверхностной энергии. Этот самопроизвольный процесс может происходить или за счет уменьшения поверхностного натяжения или за счет уменьшения величины поверхности S, так как свободная поверхностная энергия связана с поверхностным натяжением и суммарной величиной поверхности уравнением Е = S.

Если понижение запаса свободной поверхностной энергии пойдет за счет уменьшения суммарной поверхности системы, это выразится в слиянии капелек жира, в уменьшении числа жировых капелек. Слияние капель эмульсии называют коалесценцией, она подобна коагуляции и быстро заканчивается расслоением системы на две отдельные жидкие фазы с минимальной поверхностью раздела. Такое слияние приводит к разрушению эмульсии.

Понижения поверхностной энергии можно добиться и за счет уменьшения поверхностного натяжения, которого можно достичь введением в систему какого-либо поверхностно-активного вещества, способного адсорбироваться на поверхности капелек эмульсии и препятствовать их слиянию. Подобные вещества, стабилизирующие эмульсию, называют стабилизаторами или эмульгаторами. При этом суммарная поверхность системы останется неизменной, а образующаяся эмульсия станет устойчивой.


Эмульгаторами концентрированных эмульсий, должны быть вещества, образующие на поверхности капелек эмульгируемой жидкости прочные адсорбционные пленки.

В зависимости от типа эмульсии следует брать гидрофильные или гидрофобные эмульгаторы той или иной степени дисперсности. Эмульгатор должен быть подобен той жидкости, которая образует дисперсионную среду.

Так, эмульсии типа м/в стабилизируются растворимыми в воде высокомолекулярными соединениями, например белками. Адсорбируясь на границе раздела фаз, они образуют в поверхностном слое сетчатые и гелеобразные структуры, создающие структурно-механический барьер, который препятствует объединению частиц дисперсной фазы.

Молекулы эмульгатора, содержащие в своем составе полярные и неполярные группы (например, мыла), в адсорбционных слоях ориентируются таким образом, что полярные концы их обращены к полярной жидкости, а неполярные - к неполярной (рис. 4), при этом понижается поверхностное натяжение.

Подобные оболочки из поверхностно-активных веществ на поверхности капелек эмульсии довольно прочны и упруги. При соударении частиц они, как правило, не разрушаются - эмульсии приобретают устойчивость.

Эмульгаторами для эмульсий как первого, так и второго типа также могут служить порошки, так называемые твердые эмульгаторы (рис.5).

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ КАФЕДРА ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВ

АПТЕЧНАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ

ЭМУЛЬСИИ

Лекция для студентов специальностей «Фармация» и «Клиническая фармация»

Заведующая кафедрой технологии лекарств НФаУ, заслуженный деятель науки и техники Украины, доктор фармацевтических наук, профессор

Татьяна Григорьевна Ярных

ПЛАН ЛЕЦИИ

Введение

1. Определение и характеристика эмульсий

2. Типы эмульсий

3. Характеристика и классификация эмульгаторов

4. Факторы, влияющие на стабильность эмульсий

5. Технология эмульсий

6. Оценка качества и хранение эмульсий

7. Основные направления совершенствования эмульсий Вопросы для самоконтроля Литература

ВВЕДЕНИЕ

В наше время внимание ученых всего мира все больше обращают на себя фармацевтические эмульсии, которые кроме перорального употребления, стали использоваться также для парентерального питания и как кровезамещающие. Эмульсии также интенсивно используют в различных лекарственных формах для местного применения: мазях, кремах, аэрозолях, которые занимают на сегодня качественно новый уровень в связи с достижениями науки в области создания эмульсий и расширением ассортимента вспомогательных веществ.

Перспективность эмульсионных лекарственных форм обуславливается некоторыми преимуществами: в составе эмульсий можно соединять несмешивающиеся жидкости, маскировать неприятный вкус, регулировать биодоступность лекарственных веществ, устранять раздражающее действие на кожу и слизистые (что свойственно некоторым лекарственным веществам).

Основными показателями, характеризующими качество фармацевтических эмульсий, являются биодоступность лекарственных веществ, а также их стабильность при хранении (физическая, химическая, микробиологическая). На биодоступность лекарственных веществ из эмульсий влияют различные биофармацевтические факторы, в частности: природа вещества (гидрофильная или липофильная); в каком состоянии находится лекарственное вещество (в виде раствора, суспензии или заэмульгировано); фаза локализации лекарственного вещества (вода, масло); технология (достижение оптимальной скорости всасывания лекарственных веществ возможно при использовании определенных технологических приемов).

Основной проблемой технологии эмульсий является их стабилизация. В связи с вышеизложенным, основными тенденциями развития фармацевтических эмульсий является повышение терапевтической эффективности и физической стойкости, что и обуславливает практическую необходимость изучения данной темы.

Эмульсии – однородная по внешнему виду лекарственная форма, состоящая из взаимно нерастворимых тонко диспергированных жидкостей, предназначенная для внутреннего, наружного или парентерального применения.

Применение фармацевтических эмульсий

парентеральное:

¾ жировые эмульсии для парентерального питания

¾ эмульсии перфторуглеродов, выступающие в роли кровезаменителей

1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ХАРАКТЕРИСТИКА ЭМУЛЬСИЙ

Свойства фармацевтических эмульсий

положительные отрицательные

в фармацевтических эмульсиях

неустойчивость эмульсий

имеется возможность

как дисперсных систем

совмещать в одном

под влиянием различных

лекарственном препарате

факторов (температуры,

несмешивающиеся жидкости

воздуха, света)

регулировать биодоступность

способность подвергаться

лекарственных веществ

микробной обсемененности

(способствовать быстрому

(эмульсии – благоприятная

и полному высвобождению

среда для развития

или обеспечить пролонгацию

микроорганизмов)

действия)

относительная длительность

устранять раздражающее

приготовления, требующая

действие на кожу и слизистые,

соответствующих

свойственные отдельным

технологических приёмов и

лекарственным веществам

специального технологического

возможность маскировать

оборудования

неприятный вкус и запах

необходимость применения

некоторых лекарственных

эмульгаторов для стабилизации

дисперсной системы

1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ХАРАКТЕРИСТИКА ЭМУЛЬСИЙ

Размер частиц (капелек) дисперсной фазы: от 1 до 50 мкм.

Для приготовления эмульсий используют:

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ОБРАЗОВАНИЯ ЭМУЛЬСИЙ

Теории образования эмульсий

Теория объема фаз (W.Ostwald)

теория образования адсорбционной оболочки на поверхности дисперсной фазы

(G.Clowes, W Bancroft и др.)

Теория снижения межфазного поверхностного натяжения (I.Langmuir, W.D.Harkins и др.)

Теория вязкости (H.N.Holmes, W.D.Child)

гидратационная теория (R.Fischer)

2. ТИПЫ ЭМУЛЬСИЙ

Масло-вода (М/В) – прямые, или первого рода (водосмываемые)

Вода-масло (В/М) – обратные, или второго рода (несмываемые водой)

Вода-масло-вода (В/М/В) или множественные

Масло-вода-масло (М/В/М) эмульсии

СПОСОБЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТИПА ЭМУЛЬСИЙ

Метод разбавления

Метод окраски

Метод кондуктометрический

Метод парафинированной пластинки

Эмульгаторы – это дифильные ПАВ, ориентированно распределяющиеся на границе раздела двух жидкостей.

При выборе эмульгаторов учитывают

Механизм стабилизирующего действия эмульгаторов

Эмульгаторы, адсорбируясь на границе фаз, понижают поверхностное натяжение и накапливаются на поверхности раздела,

а главное, обволакивая капельки диспергируемого вещества, образуют адсорбционную пленку –

основной фактор стабилизации эмульсий.

Защитные пленки могут состоять из одного или нескольких молекулярных слоев эмульгатора (моноили полимолекулярные пленки).

3. ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ ЭМУЛЬГАТОРОВ

О поверхностно-активных свойствах эмульгаторов можно судить по величине гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) .

ГЛБ – это соотношение гидрофильных и гидрофобных групп в молекуле, значение которого выражается определенным числом.

(на практике используется шкала ГЛБ от 0 до 20,0)

Величина

Область применения

Величина

Область применения

пеногасители

эмульгаторы типа М/В

эмульгаторы типа В/М

пенообразователи

смачиватели

солюбилизаторы

Тип образующейся эмульсии зависит от растворимости эмульгатора в той или иной фазе. Дисперсионной средой становится та фаза, в которой эмульгатор преимущественно растворяется.

Для получения

устойчивых эмульсий

применяют:

гидрофильные эмульгаторы

олеофильные эмульгаторы

(с ГЛБ 8-18)

– ланолин,

– производные холестерина,

4. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА СТАБИЛЬНОСТЬ

ЭМУЛЬСИЙ

Эмульсии должны обладать:

– физической,

– химической

– микробиологической стабильностью.

Для физической стабильности эмульсии весьма важно:

достаточное количество

определяют

эмульгатора

экспериментально

достаточная степень

получают путем

дисперсности фазы

гомогенизации

Химическая стабильность эмульсий

определяется:

достигается:

стабильностью

– сохранением в соответствующей

лекарственных

упаковке, соблюдением условий

отсутствием

хранения,

– введением антиоксидантов

химических

реакций между

(бутилокситолуола и др.).

ингредиентами

эмульсий

Микробиологическая стабильность эмульсий

определяется

обеспечением микробной чистоты лекарственных и вспомогательных веществ

Молоко представляет собой эмульсию жировых шариков в молочной плазме. Под плазмой молока понимают свободную от жира молочную жидкость, в которой все остальные составные части молока присутствуют в неизменном виде.

Свежевыдоенное молоко – это двухфазная эмульсия. При охлаждении молока часть триацилглицеринов в жировых шариках выкристаллизовываются и образуется трех- и многофазная эмульсия (дисперсия). Диаметр жировых шариков в молоке колеблется от 0,1 до 22 мкм, в среднем от 3 до 6 мкм (преобладают). Распределение жировых шариков по величине зависит от ряда факторов: породы, стадии лактации животных, рационов кормления, режимов доения и механической обработки молока. Размеры жировых шариков имеют практическое значение, так как определяют степень перехода жира в продукт, например, при получении сливок сепарированием молока, а также при производстве масла, сыра, творога. Количество жировых шариков в молоке велико (около 15 . 10 8 в 1 см 3), что влечет за собой образование чрезмерно большой общей поверхности.

10.3.1. Факторы агрегативной устойчивости жировой эмульсии

Жировая эмульсия молока характеризуется высокой агрегативной устойчивостью, то есть способностью длительное время сохранять состояние дисперсных частиц. Это обусловливается наличием на поверхности жирового шарика (глицеридного ядра) оболочки, препятствующей контакту и последующему слиянию глицеридных глобул при столкновении жировых шариков друг с другом, и ее особыми свойствами.

Состав и структура оболочек жировых шариков. В настоящее время установлено, что оболочка жировых шариков состоит из основных структурных компонентов: липидов и белков, имеет толщину (по данным разных авторов) от 30 до 70 нм и более и включает в свой состав, кроме липидов и белков, ферменты, жирорастворимые витамины, минеральные элементы.

Хотя состав и физико-химические свойства оболочечного материала изучены достаточно подробно, организация его компонентов в оболочке точно еще не определена. Существует несколько моделей структурной организации оболочек (Н.Кинга, А.Мортона, Х.Бауэра, В.Своупа и Дж. Бруннера, Мак Ферсона и Китчена и др.). В отличие от первых моделей, базирующихся на трактовке ее как адсорбционной межфазной пленки, в последние годы все чаще проводится аналогия между составом и структурой оболочек жировых шариков (ОЖШ) и биологических мембран. Имеет смысл обсудить модель строения оболочек жировых шариков, предложенную В.Своупом и Дж.Бруннером, позволяющую более наглядно представить их структурную организацию. Схематически строение ОЖШ с учетом ее сольватации со стороны жировой и водной фаз представлено на рисунке 10.3.

Согласно рассматриваемой модели ОЖШ состоит из двух основных слоев: внутреннего (слой 1), в основном белкового, и внешнего (наружный слой 2), состоящего из фосфатидно-белковых комплексов. Со стороны глицеридного ядра жирового шарика к внутреннему белковому слою 1 обращен сольватный слой 4, состоящий из высокомолекулярных насыщенных триацилглицеринов, «смачивающих» гидрофобные кольца оболочечного белка внутреннего слоя оболочки. Со стороны водной фазы к гидрофильным группам гликопротеидов, входящих в состав наружного липопротеинового слоя 2, и гидрофильной части фосфолипидов, находящихся в этом слое, ориентирован гидратный слой, образованный молекулами воды.

Таким образом, оболочка жирового шарика состоит из двух слоев – внутреннего и наружного (внешнего). Внутренний слой образуется из плазматической мембраны секреторных клеток молочной железы, в основном белкового характера, и плотно прилегает к кристаллическому слою высокоплавких триацилглицеринов ядра. На внутренней мембране адсорбирован внешний слой оболочки, состоящей из липопротеидных мицелл различного размера.

Рис. 10.3. Модель строения оболочки жирового шарика

(по В.Своупу и Дж.Бруннеру)

Липопротеидные мицеллы содержат фосфолипиды, гликолипиды, нуклеиновые кислоты, белки и большую часть ферментов. Отдельные липопротеидные мицеллы могут мигрировать в плазму при хранении, механической и тепловой обработке молока. Одновременно на внутренней мембране могут адсорбироваться иммуноглобулины и липаза (при хранении сырого молока), а также казеин и денатурированный β-лактоглобулин (при тепловой обработке). Так как оболочки жировых шариков содержат на поверхности полярные группы – фосфатные фосфатидилхолина и других фосфолипидов, карбоксильные и аминогруппы белков, карбоксильные группы сиаловой кислоты и других углеводных компонентов, то на поверхности шариков создается суммарный электрический заряд – отрицательный (их изоэлетрическое состояние наступает при рН молока около 4,5%). Относительно отрицательно заряженной поверхности жирового шарика адсорбируются катионы Са ++ , Mg ++ , в результате чего образуется двойной электрический слой, аналогичный слою, который возникает на поверхности мицелл казеина. Таким образом, на поверхности жировых шариков возникает электрический потенциал около 15 мВ и электростатические силы отталкивания превышают силы молекулярного притяжения в соответствии с теорией устойчивости дисперсных систем (теорией ДЛФО). Дополнительное стабилизирующее действие оказывают гидратная оболочка, образующаяся вокруг полярных групп внешнего слоя и двойной электрический слой.

Более поздние исследования состава и свойств структурных белков, входящих в состав оболочек жировых шариков, электронно-микроскопические исследования их структурной организации с другими компонентами, проведенные Мак Ферсоном и Китченом, а также другими учеными, позволили сделать следующие выводы и схематично представить модель строения ОЖШ (рис. 10.4).

Рис. 10.4. Модель оболочки жирового шарика (по Мак Ферсону и Китчену): 1 – фосфолипиды; 2, 3 – гликопротеиды; 4 – интегральный гидрофобный белок; 5 – ксантиноксидаза; 6 – 5 ` -нуклеотидаза; 7 – слой высокоплавких триацилглицеринов

В состав ОЖШ входит до сорока белковых компонентов, главным образом плохо растворимых гликопротеидов, содержащих углеводы: галактозу, N-ацетилгалактозамин,N-ацетилгклюкозамин,N-ацетилнейраминовую (сиаловую) кислоту.

Гликопротеиды, относящиеся к внутренним белкам, как правило, пронизывают ОЖШ: один их конец взаимодействует со слоем высокоплавких триацилглицеринов, находящихся на поверхности глицеридного ядра, другой, содержащий углеводный компонент, выступает из мембран и ориентирован к водной фазе (см.компоненты 2 и 3 на рис. 10.4).

Важным компонентом оболочки является нерастворимый (гидрофобный) структурный белок, встроенный во внутренний слой оболочки и названный бутирофилином (см.компонент 4 на рис. 10.4).

По мнению исследователей большая часть белков ОЖШ происходит из плазматической мембраны секреторных клеток, либо может строиться частично из плазматической мембраны и частично – из мембраны вакуолей аппарата Гольджи, а также могут использоваться белки цитоплазмы секреторных клеток.

К перифирическим растворимым белкам ОЖШ относится более десяти ферментов: ксантиноксидаза; щелочная и кислая фосфатазы; 5`-нуклеотидаза; плазмин и др. Большая часть их идентична ферментам клеточных мембран.

В оболочках жировых шариков обнаружены минеральные элементы: Cu,Fe,Mo,Zn,Ca,Mg,Se,Naи К.

Таким образом, по Мак Ферсону и Китчену оболочка жировых шариков состоит из двух слоев различного состава: внутреннего, тонкого, плотно прилегающего к жировой глобуле – слоя высокоплавких триацилглицеринов и внешнего, рыхлого (диффузного), легко десорбируемого при технологической обработке молока. Поскольку внешний слой образован большей частью фосфолипидами и гликопротеидами, следовательно на поверхности жировых шариков за счет полярных групп этих компонентов создается суммарный отрицательный заряд и, как следствие, двойной электрический слой и гидратная оболочка.

Всеми исследованиями отмечается достаточно высокая механическая прочность оболочек жировых шариков, однако, пока остается нерешенным вопрос, какие силы ответственны за поддержание их структуры. Предполагают, что высокая механическая прочность оболочки обусловлена прежде всего наличием в ней внутреннего слоя, состоящего из специфического гидрофобного белка, а также гидрофобными и электростатическими взаимодействиями между структурными компонентами оболочки.

Таким образом, анализируя рассматриваемые модели строения оболочек жировых шариков, можно сделать вывод, что несмотря на некоторые различия в организации их структурных компонентов, общим для них является способность стабилизировать жировую эмульсию. В нативном молоке эмульсия жира в плазме достаточно устойчива. К факторам стабильности жировой эмульсии молока следует отнести следующие. Во-первых, наличие на границе раздела фаз структурно-механического барьера – оболочки жирового шарика, являющейся модифицированной клеточной мембраной, внутренний слой которой состоит из специфического гидрофобного белка, обусловливающего ее механическую прочность. Именно структурно-механический барьер препятствует контакту и последующему слиянию глицеридных ядер друг с другом. Во-вторых, как уже отмечалось, в результате диссоциации ионогенных групп компонентов, входящих в состав наружного слоя оболочки, на поверхности жировых шариков возникает отрицательный электрический потенциал, следствием чего является их отталкивание при сближении. Дополнительное стабилизирующее действие оказывает образование двойного электрического слоя относительно заряженной поверхности жировых шариков и ее гидратация.

При хранении молока и при производстве большинства молочных продуктов необходимо сохранить стабильность эмульсии молочный жир – плазма, максимально исключив воздействие факторов ее дестабилизации, так как деэмульгированный жир в значительно большей степени подвержен ферментативному и окислительному воздействиям. При выработке сливочного масла, напротив, ставится задача дестабилизировать жировую эмульсию с целью выделения из нее дисперсной фазы. По этой причине имеет смысл проанализировать факторы нарушения устойчивости жировой эмульсии.

Эмульсиями называются гетерогенные дисперсные системы, состоящие из взаимно нерастворимых, тонко диспергированных жидкостей, чаще всего воды и масла.

Эмульсии, как правило, стабилизированы эмульгаторами.

Существует два основных типа эмульсий - дисперсии масла в воде (м/в) - эмульсии первого рода и воды в масле (в/м) - эмульсии второго рода. Кроме того, существуют “множественные” эмульсии, в которых в каплях дисперсной фазы диспергирована жидкость, являющаяся дисперсионной средой, например, в/м/в или м/в/м (рис. 15.1).

Основной проблемой в технологии эмульсий является их физическая стабилизация. Эмульсиям свойственна неустойчивость, как дисперсным системам с развитой поверхностью раздела фаз и обла-


дающим избытком свободной поверхностной энергии. Различают следующие виды нестабильности:

Ш термодинамическую, или агрегативную, которая проявляется в виде коалисценции (слияния) капелек. Коалесценция протекает в две стадии: первая флокуляция (слипание), когда капельки дисперсной фазы образуют агрегаты; вторая - собственно коали- сценция, когда агрегировавшие капли соединяются в одну большую (рис. 15.2);

И кинетическую, которая проявляется вследствие осаждения (седиментации) или всплывания (кремаж) частиц дисперсной фазы под влиянием силы тяжести, согласно закону Стокса;

И обращение фаз (инверсия) - изменение типа эмульсии от в/м к м/в и наоборот. На инверсию влияют объемное соотношение фаз,


природа, концентрация и гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) эмульгаторов, способ приготовления эмульсии.

Теориям стабилизации эмульсий посвящено большое количество работ, но для фармацевтической технологии практический интерес представляют труды академика П.А.Ребиндера и его школы. Он выдвинул и разработал теорию о влиянии двух факторов на стабильность системы структурно-механического барьера и термодинамической устойчивости.

При получении эмульсий резко возрастает поверхность раздела м/в и свободная межфазная энергия, что увеличивает агрегативную неустойчивость эмульсий. Однако с повышением дисперсности возрастает энтропия (превращение фаз) системы. Согласно второму закону термодинамики процессы, при которых энтропия системы возрастает, могут проходить самопроизвольно. Поэтому характер процессов, протекающих в эмульсиях (диспергирование или коале- сценция), будет зависеть от сбалансированности прироста удельной свободной межфазной энергии и энтропии.

Существует некоторое граничное значение межфазного натяжения (стщ), ниже которого повышение межфазной энергии, происходящее при диспергировании капель, полностью компенсируется повышением энтропии системы.

Такие эмульсии термодинамически устойчивы, диспергирование в них протекает самопроизвольно, без внешних механических сил за счет теплового движения молекул (при комнатной температуре) стт ~ 10"4Дж/м2. В соответствии с этим все дисперсные системы были разделены на две группы: лио- фильные, ДЛЯ которых С Стщ.

Лиофобные эмульсии агрегативно неустойчивы. Их стабильность следует понимать как время существования самих эмульсий. Их неустойчивость возрастает с уменьшением размеров частиц дисперсной фазы и с увеличением их числа в единице объема. Для придания агрегативной устойчивости лиофильным эмульсиям необходимо введение дополнительного стабилизирующего фактора. Значительная стабилизация, предотвращающая флокуляцию, коалесценцию и кинетическую неустойчивость, может быть достигнута, если в объеме дисперсионной среды и на границе раздела фаз возникает структурно-механический барьер, характеризующийся высокими значениями структурной вязкости.

Практически создать такой барьер можно за счет применения высокомолекулярных вспомогательных веществ, повышающих вязкость водной среды, например, различных производных целлюлозы, альгината натрия, а также посредством введения ПАВ. Вспомогательные вещества, стабилизирующие эмульсии, называют эмульгаторами (табл. 15.1).

Наиболее перспективные эмульгаторы для приготовления фармацевтических эмульсий

Эмульгатор Характеристика ГЛБ Примечание
Лецитин Амфолитный эмульгатор первого рода Рекомендуется для стабилизации эмульсий типа м/в для парентерального введения
МГД (моноглицериды дистиллированные) и МД (смесь моно- и диглицеридов высших жирных кислот) Эмульгаторы второго рода Рекомендуются для получения вязкопластичных эмульсий типа в/м
Натрия додецил сульфат Анионоактивный эмульгатор м/в 40
Пентол Эмульгатор второго рода 4,1 Совместно с эмульгатором первого рода рекомендуется для получения высокодисперсных самоэмульгирую- щихся систем типа м/в и в/м
Препарат ОС-20 13,4
Спирты синтетические.жирные фракции С16-С21 Эмульгатор второго рода 0,21 Совместно с эмульгатором первого рода рекомендуется для получения вязкопластич- ных систем типа м/в в производстве мягких лекарственных форм
Твин-80 Неионогенный эмульгатор первого рода 14,6
Эмульгатор Т-2 Эмульгатор второго рода 5,5 Совместно с эмульгатором первого рода рекомендуется для получения высокодисперсных самоэмульгирующихся и вязкопластичных эмульсий типа м/в и в/м
Эмульгатор №1 Комплексный

эмульгатор

Эмульсионные воски Комплексный

эмульгатор

Рекомендуется для получения вязкопластичных эмульсий типа м/в

При выборе эмульгаторов для фармацевтических эмульсий рекомендуется учитывать механизм их стабилизации, токсичность, величину pH, химическую совместимость с лекарственными веществами.

Для приготовления эмульсий надо использовать эмульгаторы, не обладающие неприятным вкусом, что ограничивает применение большинства синтетических ПАВ. Эмульгаторы, используемые для получения парентеральных эмульсий, не должны обладать гемолитическими свойствами.

Для стабилизации эмульсий эмульгаторы используют в широком диапазоне концентраций (0,1-25%).

По способности стабилизировать эмульсии м/в или в/м их можно разделить на эмульгаторы первого (м/в) и второго (в/м) рода. По химической природе эмульгаторы делятся на три класса: вещества с дифильным строением молекул, высокомолекулярные соединения, неорганические вещества. По способу получения выделяют синтетические, полусинтетические и природные (животного и растительного происхождения) эмульгаторы. Их можно разделить также на низкомолекулярные и высокомолекулярные. К высокомолекулярным относят желатин, белки, поливиниловые спирты, полисахариды растительного и микробного происхождения и др. На поверхности раздела фаз они образуют трехмерную сетку с определенными параметрами и стабилизируют эмульсии за счет создания структурно-механического барьера в объеме дисперсионной среды.

Наибольшее значение в качестве эмульгаторов имеют низкомолекулярные ПАВ. По способности к ионизации в воде их можно разделить на четыре класса: анионные, катионные, неионогенные и амфолитные.

Анионные ПАВ содержат в молекуле полярные группы и диссоциируют в воде с образованием отрицательно заряженных длинноцепочечных органических ионов, определяющих их поверхностную активность. Из анионных ПАВ для стабилизации фармацевтических эмульсий рекомендуются как наиболее перспективные мыла (соли высших жирных кислот) и натриевые соли сульфоэфиров высших жирных спиртов, например натрия лаурилсульфат. Свойства анионных ПАВ зависят от природы катиона. Натриевые, аммониевые и триэтаноламиновые соли растворимы в воде и служат эмульгаторами м/в, а мыла с такими катионами, как кальций, магний, алюминий и железо в воде не растворимы и являются эмульгаторами в/м.

Катионные ПАВ диссоциируют в воде с образованием положительно заряженных органических ионов, определяющих их поверхностную активность. Катионоактивные ПАВ, особенно соли четвертичных аммониевых и пиридиниевых соединений, обладают сильным бактерицидным действием. Их рекомендуется включать в лекарственные препараты в качестве консервантов и антисептиков. Наибольшее применение в фармации из этого класса ПАВ нашли бензалконий хлорид, цетилпиридиний хлорид, этоний.

Неионогенные ПАВ не образуют ионов. Растворимость их в воде определяется наличием полярных групп с сильным сродством к воде. К этому классу ПАВ относятся высшие жирные спирты и кислоты, сложные эфиры гликолей и жирных кислот, спены (эфиры высших жирных кислот и сорбита). Наиболее распространены такие неионогенные эмульгаторы м/в, как полиоксиэтиленгликолевые эфиры высших жирных спиртов, кислот и спенов. К неионогенным ПАВ относятся также жиросахара, которые в зависимости от строения молекул могут выполнять роль эмульгаторов с образованием эмульсий типа м/в или в/м.

Среди синтетических ПАВ менее токсичны неионогенные ПАВ, а катионные - самые токсичные; анионные ПАВ в целом занимают между ними промежуточное положение.

Амфолитные ПАВ содержат несколько полярных групп; в воде в зависимости от pH они могут ионизироваться с образованием либо длинноцепочечных анионов, либо катионов, что придает им свойства анионных или катионных ПАВ. Амфолитные ПАВ обычно содержат одновременно аминогруппу с сульфоэфирной, карбоксильной или сульфонатной группами. Типичными представителями этого класса ПАВ являются бетаин и лецитин.

При попадании ПАВ в воду полярные группы сольватируются, а неполярные алкильные цепи окружаются льдоподобной структурой воды. Изменение структуры воды в сторону увеличения ее кристалличности приводит к уменьшению энтропии системы. Поэтому возникает движущая сила, вытесняющая неполярную часть молекул ПАВ из воды. Этим обусловлены эффект адсорбции ПАВ на границе раздела фаз с понижением межфазной энергии и мицеллообразова- ние - фазовый переход из молекулярного в коллоидно-мицеллярное состояние, который происходит при критической концентрации мицеллообразования (ККМ). В зависимости от концентрации ПАВ форма мицелл меняется.

Свойства ПАВ зависят не только от общей величины гидрофильной и липофильной частей их молекул, но и от соотношения частей между ними, которое выражается через ГЛБ. ГЛБ был введен для

Групповые числа ГЛБ поверхностно-активных веществ
Гидрофильная группа Групповое Липофильная группа Г рупповое число
-04Na 38,7
-COOK 21,1
-COONa 19,1 -СН2-
Сульфонат 11,0 -СНз- -0,475
-N (третичный амин) 9,4 -СН-
Сложный эфир (сорбитановое кольцо)
Сложный эфир (свободный) 2,4 -(CG2-CH2-CH2-O-) -0,15
NCOOH 2,1
-ОН (свободная) 1,9
-О- 1,3
-ОН (сорбитановое кольцо) 0,5
-(СН2-СН2-О-) 0,33


характеристики неионогенных ПАВ (продуктов присоединения окиси этилена) и показывает для них 1/5 массового процентного содержания гидрофильной части в молекуле. ГЛБ 0 имеют неионные полностью липофильные вещества, а ГЛБ 20 присущ неионным полностью гидрофильным продуктам, например ПЭО. ПАВ с различной степенью оксиэтилирования имеют промежуточные значения ГЛБ, которые могут бьггь вычислены по формуле: ГЛБ = Е/5, где Е - процентное массовое содержание гидрофильной части.

Величина ГЛБ тесно связана со свойствами ПАВ и областью их применения. ПАВ с ГЛБ 1,5-3 - пеногасители, 3-6 - эмульгаторы в/м, 7-9 - смачиватели, 8-18 - эмульгаторы м/в, 13-15 - пенообразователи, 15-18 - солюбилизаторы.

Все методы определения ГЛБ можно разделить на расчетные, базирующиеся на молекулярной структуре ПАВ, и экспериментальные, основанные на измерении каких-либо свойств ПАВ, связанных с их ГЛБ, позволяющих его вычислить.

Из расчетных методов рекомендуется метод Дэвиса, согласно которому различные функциональные группы и сочетания атомов, входящие в молекулы ПАВ, имеют определенные гидрофильные коэффициенты “групповые числа” (табл. 15.2). Они положительны для гидрофильных групп и отрицательны для липофильных.

ГЛБ смеси ПАВ = XI ГЛБі + хг ГЛБг/ЮО,

где XI, хг - процентное содержание первого и второго ПАВ в смеси.

По системе ГЛБ для выбора оптимального состава эмульгирующей смеси рекомендуется использовать два ПАВ, одно из них с высоким значением ГЛБ - эмульгатор м/в, а другое с низкой величиной ГЛБ - эмульгатор в/м. Готовится ряд эмульсий, в котором при одинаковом содержании масляной фазы и суммарной концентрации двух эмульгаторов варьируется соотношение ПАВ, выражаемое через суммарную величину ГЛБ их смеси. При этом свойства эмульсий в ряду и их стабильность зависят от величины ГЛБ и строения молекул эмульгаторов.

Для получения стабильных эмульсий со сроком годности два года и более рекомендуется применять ПАВ, содержащие алкильные цепочки не менее чем с 16-18 атомами углерода. При этом необходимо соответствие длины алкильных радикалов эмульгаторов м/в и в/м.

Сильный стабилизирующий эффект при использовании двух эмульгаторов м/в и в/м вызван формированием в эмульсиях из молекул лиотропных жидких кристаллов.

Жидкокристаллическим (мезоморфным) называется такое состояние веществ, когда оно обладает структурными свойствами, промежуточными между свойствами твердого кристалла и жидкости. В кристаллах упорядочено как положение, так и ориентация молекул. В жидких кристаллах остается упорядоченной ориентация молекул, но отсутствует корреляция их положений. Молекулы могут взаимно перемещаться, но в мезофазах сохраняется анизотропия (характеризующая различие физических свойств по разным направлениям).

Если использовать одно гидрофильное ПАВ, то мезофазы образуются при достаточно высоких его концентрациях (свыше 30-50%), что мало приемлемо в технологии лекарств. Поэтому рекомендуется в систему с эмульгатором м/в ввести липофильный эмульгатор в/м. Они образуют совместные ассоциаты, в которых плотность упаковки алкильных цепей и анизотропия резко возрастают и увеличиваются с уменьшением суммарного ГЛБ ПАВ, т.е. с понижением ГЛБ возрастает тенденция к образованию жидкокристаллических ассо- циатов, которые при достаточной концентрации образуют в объеме дисперсионной среды эмульсий м/в пространственную сетку. Причем эта концентрация гораздо меньше, чем таковая при использовании только одного гидрофильного ПАВ.

Явление критического ГЛБ представляет собой частный случай образования на поверхности масляных глобул жидкокристаллического молекулярного слоя ПАВ, отделяющего их от водного окружения. Адсорбционный слой при этом является мезофазой, сложенной в глобулярную структуру, которая возможна только при определенных соотношениях ПАВ и при условии высокого ГЛБ эмульгатора в/м.

В лиофобные вязкопластичные эмульсии типа м/в рекомендуется включать в концентрациях 10-50% полярные гидрофильные растворители: пропиленгликоль, ПЭО-400, глицерин и др. Они разрыхляют мезофазы, уменьшая плотность упаковки молекул ПАВ. В результате объем, занимаемый мезофазой, увеличивается и структурная вязкость лиофобных вязкопластических эмульсий возрастает. В случае же эмульсий при критическом ГЛБ эти растворители рекомендуется включать в концентрации не более 10%. Уменьшение плотности упаковки адсорбционного слоя приводит к снижению критического ГЛБ, понижению сольватации, разрыву жидкокристаллического адсорбционного слоя и дестабилизации эмульсий. Гидрофобные растворители не только повышают структурную вязкость, но и понижают высыхание эмульсий м/в, увеличивают их термостабильность, снижают температуру кристаллизации дисперсионной среды. Дестабилизирующий эффект возрастает с увеличением неполярной части растворителя.

Способность эмульгаторов м/в стабилизировать эмульсии первого рода в смеси с высшими жирными спиртами за счет создания структурно-механического барьера была использована при создании таких эмульгаторов, как эмульсионные воски, представляющие собой сплав спиртов синтетических жирных первичных фракций С16-С21 с калиевыми солями фосфорнокислых эфиров указанных спиртов, а также эмульгатор №1 - сплав спиртов фракции С16-С21 с натриевыми солями сульфоэфиров этих же спиртов в соотношении примерно 30:70. Эти эмульгаторы рекомендуются для стабилизации эмульсионных мазей, кремов, пенообразующих аэрозолей. Однако они имеют ряд недостатков: при их получении не удается добиться строго определенного соотношения между спиртами и гидрофильными ПАВ, это соотношение не всегда оптимально для различных масляных фаз и эмульсий с различными лекарственными веществами; анионоактивные ПАВ несовместимы со многими лекарственными веществами. Поэтому при разработке фармацевтических эмульсий рациональнее пользоваться двумя эмульгаторами м/в и в/м, подбирая для них нужное соотношение и концентрацию применительно к конкретному лекарственному препарату. Причем, чем длиннее алкильные цепи эмульгаторов, тем больше вязкость и стабильность эмульсий м/в.

Кроме природы эмульгаторов, на стабильность эмульсий влияет ряд других факторов. В первую очередь, это природа дисперсионной среды и масляной фазы. Природа и полярность масляной фазы влияет на эмульгирующую способность ПАВ и стабильность эмульсий. Так, эмульсии, д исперсная фаза которых состоит из д линноцепочечных алканов или хотя бы содержит их в небольшом количестве, более устойчивы, чем эмульсии, содержащие короткоцепочечные алканы. Эмульсии с растительными телами менее стабильны, чем с минеральными.

Соотношение между маслом, водой и ПАВ сильно влияет на свойства эмульсий: их тип, реологические параметры и стабильность. При определенных соотношениях между ингредиентами эмульсий образуются так называемые микроэмульсии. Это прозрачные системы, содержащие сферические агрегаты масла или воды, диспергированные в другой жидкости и стабилизированные поверхностным натяжением пленок ПАВ, причем диаметры капель находятся в интервале от 10 до 200 нм. Микроэмульсии в отличие от обычных эмульсий являются термодинамическими стабильными системами и могут храниться годами без расслоения.

На стабильность эмульсий м/в влияет способ их приготовления. Для повышения их стабильности рекомендуется метод инверсии фаз. Оба эмульгатора при 70-75°С сплавляют с масляной фазой, добавляют часть горячей воды и эмульгируют, получая при этом эмульсию в/м. Затем приливают остальную воду, происходит инверсия фаз; эмульгирование продолжают, охлаждая эмульсию до 25°С.

Из технологических приемов, влияющих на структурно-механические параметры лиофобных вязкопластичных эмульсий, можно рекомендовать способ введения эмульгаторов. Наиболее вязкие и структурированные эмульсии получаются при д испергировании эмульгатора м/в и высших жирных спиртов в водной среде при 70-75°С с последующим введением масляной фазы при 60°С, эмульгированием и охлаждением эмульсии при перемешивании до 20-25°С.